设为首页  |  收藏本站  |  联系我们
GMP检查指南新(2011年3月1日实施)
2012年03月15日 发布

目 录

通 则
一、 机构与人员………………………………………………1
二、 厂房与设施………………………………………………3
三、 设备………………………………………………………10
四、 物料………………………………………………………14
五、 卫生………………………………………………………18
六、 验证………………………………………………………21
七、 文件………………………………………………………24
八、 生产管理…………………………………………………25
九、 质量管理…………………………………………………29
十、 产品销售与收回…………………………………………32
十一、 不良反应与用户投诉……………………………………32
十二、 自检………………………………………………………33
附录:示例与参考…………………………………………………34
一. 国内外洁净级别标准比较………………………………34
二. 微生物室主要功能间的设置 ………………………… 36
三. 更衣、气锁及除尘………………………………………40
四. 非最终灭菌无菌药品平面布置常见问题剖析…………44
五. 质量管理部门的质量职能………………………………48


新的GMP检查条款最大的变化如下:1、对人员的培训方面增加了技能的培训,在检查时可能会查看培训案卷,但最大的可能性是在检查时可能会对不明白的地方随时与员工交流,看员工的实际操作等。

一、机构与人员
【检查核心】
药品生产和质量管理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要;适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素;人员的职责必须以文件形式明确规定;培训是实施药品GMP的重要环节。
【检查条款及方法】
*0301企业应建立药品生产和质量管理机构,明确各级机构和人员的职责。
1. 看企业组织机构图,查生产质量管理组织机构及功能设置(图示),是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容并有负责培训的职能部门/人员。
2. 查企业分管生产及质量的负责人、生产及质量管理部门相关中层干部基本情况,内容包括:姓名、职务、职称、学历、毕业院校、所学专业、从药年限、所在岗位等。
3. 生产管理部门和质量管理部门负责人通常有一些共同的质量责任,如:
3.1制定书面规程和其他文件;
3.2对生产环境的监控;
3.3工厂卫生;
3.4工艺验证和分析仪器的校验;
3.5人员培训,包括质量保证系统及其实施;
3.6供应商的审计;
3.7被委托(加工或包装)方的批准和监督;
3.8物料和产品储存条件的确定和监控;
3.9记录的归档;
3.10对GMP实施情况加以监控等;
3.11因监控某些影响质量的因素而进行取样、试验或调查。
4. 质量管理部门的主要职责不得委派给他人,例如,仓库负责人不得决定某批产品能否放行出厂,分管厂长不得跳过质量管理部门对怀疑有质量问题的产品做出合格与否的决定。质量管理部门的职责应

以文件形式规定,通常包括以下各项:
4.1建立原材料、中间体、包装材料、标签和成品的放行或拒收系统;
4.2批准工艺规程、取样方法、质量标准、检验方法和其他质量控制规程;
4.3审查、批准原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品;
4.4确保物料、中间体、成品都经过适当的检测并有测试报告;
4.5审核评价批记录,在决定放行前,审核已完成关键步骤的批生产记录和实验室控制记录,确保各种重要偏差已进行过调查并已有纠正措施;
4.6确保对质量相关的投诉进行调查并予以适当处理;
4.7批准和监督由被委托方承担的委托检验;
4.8检查本部门、厂房和设备的维护情况;
4.9确保所需的验证(包括检验方法的验证)以及控制设备的校准都已进行;
4.10确保有稳定性数据支持中间体或成品的复验期/有效期及储存条件;
4.11对产品质量情况定期进行回顾及审核;
4.12确保本部门人员都已经过必要的GMP及岗位操作的基础培训和继续培训,并根据实际需要适当调整培训计划。
5. 生产管理部门的职责应已文件的形式规定,通常包括以下各项;
5.1按书面程序起草、审核、批准和分发各种生产规程;
5.2 按照已批准的生产规程进行生产操作;
5.3 审核所有的批生产记录,确保记录完整并以签名;
5.4 确保所有生产偏差均都已报告、评价,关键的偏差已作调查并有结论和记录;
5.5 确保生产设施已清洁并在必要时消毒;
5.6 确保进行必要的校准并有校准记录;
5.7 确保厂房和设备的维护保养并有相关记录;
5.8 确保验证方案、验证报告的审核和批准;
5.9 对产品、工艺或设备的变更作出评估;
5.10确保新的(或经改造的)生产设施和设备通过确认。
0302 应配备与药品生产相适应的管理和技术人员,并具有相应的专业知识、生产经验及工作能力,应能正确履行其职责。
1.企业管理人员一览表。基本内容包括:姓名、职务、职称、学历、毕业学院、所学专业、从药年限、从药经历、所在岗位等。
2.企业技术和质量管理人员一览表,基本内容同上。
3.企业生产及质量管理相关中层干部的任命书(与GMP不直接相关的财务、行政、销售可不查)。
4、人员学历、职称、职业药师、各类外出培训证书等相关材料的复印件。
5、以上人员均应为全职人员,不能兼职或挂名。
*0401 主管理生产和质量管理的企业负责人是否具有医药或相关专业大专以上学历,并具有药品生产和质量管理经验,应对本规范的实施和产品质量负责。
1.主管药品生产和质量的企业负责人应具有条款规定的教育和实践经验。所接受的教育通常包括下列学科:化学(分析化学或有机化学)或生物化学;化学工程;药学技术;药理学和毒理学;生理

学或其他有关学科。
2.条款中要求的相应资历,从0302条要求的相关资料中确认。
3.主管生产和质量管理的企业负责人,一般应具有三年以上药品生产和质量管理的实践经验。
*0501 生产管理的质量管理部门负责人应具有医学或相关专业大专以上学历, 并具有药品生产和质量管理的实践经验,有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。。
1.负责药品生产和质量管理的部门负责人应具有条款规定的教育和实践经验。所接受的教育同0401条。
2.条款中要求的相应资历,从0302条要求的相关资料中确认。
3.生产管理和质量管理的部门负责人,一般应具有三年以上药品生产和质量管理的实践经验。
4.通过查投诉处理、返工、退货、偏差处理等资料,看关键人员是否具有足够的药品生产和质量实践经验,是否有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断的处理。
*0502 生产质量和质量管理部门负责人不得互相兼任。
看组织机构图。
0601 企业应具有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度和培训档案。
1、查相应的管理制度,制度的执行情况及记录
2、查各级员的GMP培训卷宗,包括岗位操作知识,安全知识等方面的培训。
0601 从事药品质量检验的人员是否经相应的专业技术培训上岗。
*0602 (新增)企业负责人和各级管理人员应经过药品管理法律法规培训。
查企业负责人的培训卷宗
0603从事药品生产操作的人员应经相应的专业技术培训上岗,具有基础理论知识和实际操作技能。
查操作人员的培训卷宗,应有理论知识和实践技能的培训内容
0604从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训
查培训卷宗,是否有原料药生产(化学合成)等方面的培训(包括技能培训)
*0606从事药品质量检验的人员应经相应的专业技术培训上岗,具有基础理论知识和实际操作技能。
查培训卷宗,应有理论知识和实际操作技能的培训记录。
0608 从事生物制品制造的全体人员(包括清洁人员、维修人员)应均根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业(卫生学、微生物学等)和安全防护培训。
查培训卷宗
0701 应按本规范对员工进行定期培训和考核。
1.企业培训管理规程:规定本企业负责培训工作的职能部门,制订年度培训计划,落实培训内容(包括:药品管理的法律法规、GMP教育、企业制订的相关文件、专业知识、技术、实际操作技能、职

业道德等)、培训对象、教材、聘请教员、培训方式、考核、培训小结、建培训卡及对人员的再培训等。
2.年度培训计划、培训教材、培训内容、培训考核(考卷)。
3.培训小结。
4.人员培训卡(人员培训卡应是人员培训管理规程的附件,通常由各职能部门保存原件,以方便安排本部门人员的培训)。
5.上岗证的颁发(除电工、锅炉工等国家规定的特殊工种外,企业有权自己通过培训和考核,决定发放本企业员工的上岗证,应查是否适当的培训及考核材料)。
6.检查中应结合对有关人员的考核、询问,对企业培训效果做客观、实际的评价。

二、厂房与设施
【检查核心】
药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先决条件,其布局、设计和建造应有利于避免交叉污染、避免差错,并便于清洁及日常维护。
【检查条款及方法】
0801 企业药品生产环境应整洁,厂区地面、路面及运输等不应对药品生产造成污染,生产、行政、生活和辅助总体布局应合理,不得互相妨碍。
1.厂房周边环境及厂区、.生产、行政、生活和辅助区布局图。
2.相邻厂房的设置,如原料与制剂、中药前处理及脏器组织处理与制剂、有特殊要求的厂房等应符合规定。
3.危险品库、实验动物房的位置。
4.污染源如:锅炉房的位置,煤堆、煤渣的位置、垃圾存放、明沟处理、闲置物资堆放等。5、环境是否整洁。检查地面、道路平整情况及减少露土、扬尘的措施。
0901 厂房应按生产工艺流程及其所要求的空气洁净度级别合理布局。
1、厂房工艺布局图:按生产剂型、品种、工艺、设备的要求,各生产工序衔接合理。
2、厂房空气洁净度级别、布局应符合药品GMP中相应条款的规定。
0902 同一厂房内的生产操作之间和相邻厂房之间的生产操作不得互相妨碍。
1.厂区总体布局图。
2.工艺布局图。
3.生产工艺流程图。
4.同一厂房设备间距应便于生产操作和清洁操作,物料的存放和物料的传递应合理。
5.洁净室(区)与非洁净室(区)之间,是否设有相应的缓冲设施,物流走向是否合
理。
6.相邻厂房所处上、下风口的位置及进、排风口的设置。
1001 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。
1.生产控制区应有防止昆虫和其他动物进入的设施。
2.有相应的书面规程、规定灭鼠、杀虫等设施的使用方法和注意事项。
1101洁净室(区)的内表面应平整光滑、无裂痕、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。
1102 洁净室(区)的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施,以减少灰尘积聚及便于清洁。
1.厂房施工、验收文件,每步验收均应有记录。
2.查厂房维护、保养记录、应有记录。
3.墙壁与地面的交界应为弧形,无菌操作区墙面间宜成弧形,便于清洁。
4.检查洁净室(区)的气密性,包括窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位的密封情况。
1103 洁净室(区)内是否使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具,其存放地点是否易对产品造成污染。不同洁净室(区)的洁净工具是否跨区使用。
1.不同洁净级别区应设相应的洁净间,洁净用具不得跨区使用。
2. 10,000级无菌操作间不应设清洗间和带水池的洁具间,此区域的洁净用具在完成清洁后,应送出该区清洁、消毒或灭菌,然后存放于洁具间备用,以减少对无菌操作区的污染。
3. 10,000级非无菌操作间(俗称万级辅助区)及其他低要求级别区,可根据实际需要设置地漏及水池,也可设清洗间,这些区域的地面可使用拖把、纱布及其他适当清洁用具清洁。
4.洁净用具应定期清洗或消毒,并有相关的管理文件,防止清洁用具给生产带来污染。
5.现场检查并检查相关管理文件。6.参见本指南《示例与参考》。
1201生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料,便于生产操作,应最大限度地减少差错和交叉污染。
查看厂房布置图,现场查看
1206原料药中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时,其检验场所不应设置在该生产区域内。
1207贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间用于存放物料、中间产品、待验品和成品,应最大限度地减少差错和交叉污染。
1. 现场检查中注意以下区域是否适当;
1.1进厂来料的验收区域;
1.2物料、中间体、待验、放行或拒收的区域;
1.3物料、中间体的取样;
1.4需退货、返工或销毁处理的不合格物料暂存区域;
1.5已放行物料的贮存;
1.6生产车间暂存区域的大小及设置;1.7实验室及留样室;
2. 检查企业是否采取防止差错和污染的措施,如:仓库设货位标示;使用货架/垫;同一货架只存放同一品种同一批号或编号的物料;开包取样后贴已取样标签,包装再密封的措施;领发记录和建

帐;中间产品按品种、规格、批号、贮存条件存放等。这些措施均应在物料及生产管理文件中明确规定。
3.进厂物料可设编号,但编号须体现质量的均一性、样品的代表性,编号在概念上应是“批”。
1208 原料药易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存用厂房设施应符合国家有关规定。
参见《原料药GMP检查指南》。
1301 洁净室(区)内各种管道、灯具、风口等公用设施应易于清洁。
1.查洁净室(区)内的各种管道、灯具、风口以及其他公用设施,是否有难于清洁的部位
2.验收、检查记录。
3.定期检查、维修记录。
1401 洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度应达到300勒克斯;对照度有特殊要求的生产部位应设置局部照明。厂房应有应急照明设施。
1.有防爆要求的洁净车间,照明灯具和安装应符合国家有关安全的规定。
2.应有充足的照明,以便生产操作、清洗、设备维护保养等。
3.注意检查防爆灯具的设施、清洁和维护,防止对生产造成污染。
4.查厂房验证报告中照度检测数据及对照度有特殊要求的生产检测部位(如灯检),看是否符合规定,是否有照度检测记录?。5.查应急照明设施。
* 1501 进入洁净室(区)的空气必须净化,并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。
1.查厂房空气净化级区分布图,看布局的合理性。
2.厂房空气净化送、回风管及风口位置示意图。
3.根据所生产药品的要求、检查初、中、高效过滤器的设置。
4.无菌洁净室的送、回风过滤器的框架不得采用易脱屑、产尘、长菌的材质。
1502洁净室(区)空气的微生物数和尘粒数应定期监测,监测结果应记录存档。洁净室(区)在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定.
1.检查定期检测的管理的操作文件。
2.检查监控记录、过滤器完好性检查、差压检查及过滤器更换的记录。
3.监测数据超过限度(发生偏差时)的处理措施记录。
4.对定期监测结果进行分析、评估的资料。
1503(新增)无菌制剂应实时监测动态条件下的微生物数。
查制度及检测结果
1504 洁净区的净化空气循环使用时,应采取有效措施避免污染和交叉污染。
1.根据空调净化系统送、回、排风图进行现场检查。如部分空气循环回到生产操作区,应有适当措施控制污染和交叉污染的风险,如设工艺除尘。
2.检查产尘操作间气流方向。3.多品种、多粉尘作业区宜采用直排风方式,并设粉尘捕集装置。
*1505产尘量大的洁净室(区)经捕尘处理不能避免交叉污染时,其空气净化系统不得利用回风。
1.查空气净化送回、风管路图,是否利用了回风。
2.查粉尘量大的洁净室(区)、工序的捕尘设施及效果。
3.捕粉尘设施有无防止空气倒流的装置。

1506 空调净化系统是否按规定清洁、维修、保养并作记录。
检查方法同 1502、1503、1504条。
*1601 洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。
1.洁净室/区不得设可开启式窗户。2.检查现场,注意密封性。3.检查方法同 1101、1102条。
1602 空气洁净度等级不同的相邻房间(区域)之间或规定保持相对负压的相邻房间(区域)之间的静压差应符合规定,应有指示压差的装置,并记录压差。
1.查相应的管理文件。
2.压差表的安装要根据实际需要,指示气流方向可有不同形式(如门顶风叶,原理同飘带),不需要在每个操作室及工艺走廊间都安装差压表。
3.压差计或压差传感器的位置通常设在不同洁净区间人、物流缓冲室。
4.压差计或压差传感器的位置,静压差检查标准:
4.1洁净室(区)与室外大气的静压差>10Pa。
4.2空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差>5Pa。
5、保持相对负压的压差记录

1603 (新增)空气洁净度等级相同的区域,产尘量大的操作室应保持相对负压。
查工艺布局图,压差记录
1701 洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时,温度应控制在18-26℃,相对湿度应控制在45-65%。
1.查洁净室(区)温、湿度控制的管理文件。
2.除有特殊要求(如口服固体制剂的干、湿度控制区、无菌药品分装时湿度的控制等)外,温度一般应控制在18~26℃,相对湿度45%~65%,应检查实际生产的温、湿度数据。
3.温、湿度计及传感器的测试位置是否恰当,是否设置在影响产品质量的关键点、房间的最具代表性位置,如胶囊充填点(湿度)、回风口(温度)等。
4.温、湿度记录,现场读数。5.从记录中看出现偏差时的处理措施。
*1801 洁净室(区)的水池、地漏不应对药品产生污染,100级洁净室(区)内不得设置水池及地漏。
1.查相应的管理文件及水池、地漏设置、区域、安装情况。
2.地漏、水池下水有无液封装置,是否耐腐蚀。
3.企业地漏的常见缺陷:水槽及盖杯过小、水封过浅甚至无法形成水封;下水管过细,排污水时溢至周围地面;设计加工为固定式,难以对地漏清洁、消毒等。
4.现场检查,评价它们对药品生产是否有不良影响,是否采取了纠编措施。
5.无菌操作的100级洁净室(区)不得设置地漏,无菌操作的10,000级区应避免设置水池和地漏。
6.参见本指南《示例与参考》。
1901 不同洁净级别的洁净室(区)之间的人员和物料出入,应有防止交叉污染的措施。
查平面布置图,看设计的合理性。
*1902 10,000级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越低级别区域。
1.穿越较低级别的传输设备系指传输操作相连,但在万级及其相邻低级别区不能分段循环的传输设备。如传送设备在各级洁净区各自循环,不作缺陷项论处。
2.应在现场检查中注意考察污染的实际风险。3.参见《示例与参考》。
*1903 洁净室(区)与非洁净室(区)之间应设置缓冲设施,洁净室(区)人流`物流走向应合理。
1.查厂房工艺布局图,考证人物流走向。
2.对进入不同洁净能别的洁净室(区)的人员和物料,布局是否保证其合理。
3.进入不同洁净级别的洁净室(区)内的人员和物料的洁净措施应有相应的文件规定。
4.参见《示例与参考》。
*2001 生产青霉素类等高致敏性药品应使用独立的厂房与设施、独立的空气净化系统,分装室应保持相对负压。排至室外的废气应经净化处理并符合要求,排风口应远离其他空气净化系统的进风口。
生产青霉素类等高致敏性药品特殊要求:
1.厂房为独立的建筑物。
2.独立的设施、空气净化系统。
3.产品暴露操作间相对负压(压差计)。
4.排出室外的废气`废物和废水的净化处理、设施及验证。
5.检查室外排风口与其它空气净化系统进风口的距离、位置、看污染风险。
*2002 生产β-内酰胺结构类药品与其他类药品生产区域应严格分开,使用专用设备和独立的空气净化系统。
1.与其他类药品生产区域是否严格分开。如系多楼层的建筑,在同一生产层面与其他一般品种的生产线不得共用物料通道、人员通道、包装线等,防止产生交叉污染。
2.独立的空气净化系统和专用设备。 3.检查方法同2001条中的3、4、5项。
*2102 生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统;不可避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时,应采用有效的防护、清洁措施和必要的验证。
1.检查方法同2002条。
2.与其他药品使用的设备、空气净化系统分开。
3.无法避免时,采取了什么防护措施。
4.查有关验证报告(增加防护、清洁方面的验证)。
2401厂房必要时应有防尘及捕尘设施。
*2501 与药品直接接触的干燥空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理,符合生产要求。
1.查这些公用设施的系统图及相应的管理和操作文件。
2.凡影响产品质量的所有公有工程系统(如纯蒸汽、压缩空气、氮气等)都应通过验证,并按日常监控计划进行监控。3.检查记录,并对在超出限度时采取的措施进行评估。
2601 仓储区是否保持清洁和干燥,是否安装照明和通风设施。仓储区的温、湿度控制是否符合储存要求,并定期监测。
1.仓储区平面布局图。
2.温、湿度计的放置位置及温、湿度调控措施。
3.照明、通风设施、温、湿度控制管理文件。
4.“五防”设施及管理文件。
5.特殊储存条件及管理文件。
6.物料、成品储存管理文件。
7.现场考察储存条件,必须满足物料、成品的储存条件。
8.温、湿度定期监测及调控的记录。
2602(新增) 如仓储区设物料取样室,取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致。如不在取样室取样,取样时应有防止污染和交叉污染的措施。
检查取样室/设施位置、条件。
*2701 根据药品生产工艺要求,洁净室(区)内设置的称量室或备料室,空气洁净度等级应与生产要求一致,应有捕尘和防止交叉污染的措施。。
1.查空气洁净度级别检测数据,看是否与生产一致。
2.有捕尘设施,设施的效果(检查方法同1504,1505条)。
3.捕尘设施有无防止空气倒流的设施。
2801 质量管理部门根据需要设置的实验室、中药标本室、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开。
1.质量检验布局图。
2.现场检查实验室、中药标本室、留样观察室是否与生产区分开。
3.留样观察的条件与留样药品贮存条件是否一致。
2802 生物检定、微生物限度检查应分室进行。
1.无菌检查室应按无菌操作区管理,至少应在10,000级背景的局部100级超净工作台内进行,不得与生物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别和阳性对照试验使用同一实验室。
2.无菌检查室应与非无菌操作间共享人流通道时,有无相应的管理措施,如避免在同一时间同时做不同性质的试验;对检品外表面进行取样,看消毒是否达到预期的效果等。
3.徽生物限度检查、生物负荷(Ambientload或Bioburden)检查可在同一室进行;孢子D值测定、污染菌
鉴别和阳生对照试验可在同室进行但应使用不同的LAF操作台;细菌内毒素检查不需要无菌操作条件。这些试验均应有书面规程并有防止污染的措施。
4.微生物室主要功能间平面布置参见本指南《示例与参考》。
2901 对有特殊要求的仪器、仪表应安放在专门的仪器室内,有防止静电、震动、潮湿或其他外界因素影响的设施。
1.按仪器、仪表技术数据的要求安放。
2.符合技术数据要求的设施。
3001 实验动物房应与其他区域严格分开,实验动物应符合国家有关规定。
1.实验动物房布局图。
2.实验设施和实验动物符合国家有关规定的证明文件。
3.委托检验时被委托方的实验设施及实验动物符合国家有关规定的证明文件。
4.委托协议书、委托检验的监控管理文件。
5.检验和委托检验的原始记录和检验报告。
*3002 用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室应与制品生产区分开。
参见《生物制品GMP检查指南》。
*3003 生物制品所使用动物的饲养管理要求,是否符合试验动物管理规定。
参见《生物制品GMP检查指南》。
三、设 备
【检查核心】
设备的设计和安装应有利于避免交叉污染、避免差错并便于清洁及日常维护。
【检查条款及方法】
3101 设备的设计、选型、安装应符合生产要求,易于清洗、消毒或灭菌,应便于生产操作和维修、保养,应能防止差错和减少污染。
1.检查是否有竣工图,包括工艺设备和公用系统。
2.生产设备应设计合理并有足够的安装位置应方便使用、清洁、消毒和日常维护。
3.现场检查并查阅设备验证文件,注意以下几点:
3.1所选设备的材质。设备内表面不应脱屑、生锈、发霉、长虫,不得吸附和污染药品。
3.2清洗、消毒/灭菌的方法和一般周期,不能移动的设备应有在线清晰的设施。
3.3安装应便于设备生产操作、清洗、消毒/灭菌、维护保养,需清洗和灭菌的零部件应易于拆装。 3.4工艺设备应在生产工艺规定的参数范围内运行。
3102 无菌药品生产用灭菌柜应具有自动监测、记录装置,其能力应与生产批量相适应。。
1.根据灭菌柜的容量记算理论批次量和实际的生产批量,检查能否在规定的时间内完成灭菌。
2.一天生产多个批号或一批需多次灭菌时,每批产品零头包装如何处理。
3.灭菌柜的自动监测和记录装置。 4.自动监测记录纳入批生产记录。
3103 (新增)原料药生产宜使用密闭设备。
3104 生物制品生产使用的管道系统、阀门和通气过滤器应便于清洁和灭菌,封闭性容器(如发酵罐)应用蒸汽灭菌。
参见《生物制品GMP检查指南》。
3201与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀,不与药品发生化学变化或吸附药品。
1.检查设备说明书中材质说明,是否适用于所生产的药品。
2.设备内表面情况,是否便于清洁。3.检查方同3101条。
3202洁净室(区)内设备保温层表面应平整、光洁、不得有颗粒性等物质脱落。
现场查看
3203无菌药品生产中与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质,管路的安装应尽量减少连接或焊接。
*3204无菌药品生产中过滤器材不得吸附药液组分和释放异物,禁止使用含有石棉的过滤器材。
1.禁止使用含有石棉的过滤器材。
2.查滤材材质的证明书,过滤装置是否吸附药物组分、释放异物。3.查相应的管理文件和过滤系统的验证资料。
3205生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉的器具,使用筛网时应
有防止因断裂而造成污染的措施。
1.相应的管理文件。
2.必要时可用使金属探测器。3.现场检查。
3206(新增)原料药生产中难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或贮存。
查管理文件
3208 设备所用的润滑剂、冷却剂等不应对药品或容器造成污染。
1.相应的管理文件。
2.设备的机械传动、运转所需润滑剂、冷却剂等,不得直接与产品接触。
3301 与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。
1.相应的管理文件。 2.现场检查,标志方法是否醒目、准确。
*3401 纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物滋生和污染。
1.检查纯化水系统运行监控的标准操作规程(SOP),看是否有工艺流程示意图,标明纯化水制备、储存和使用回路,规程应阐明系统运行控制参数范围、清洁消毒方法、取样点位置、编号及当系统

运行超过设定范围时,采取什么纠偏措施等内容 。
2.注意检查系统清洁、消毒方法、频率及日常监控结果。
3.纯化水的储存及使用点之间采用循环方式,并采用巴氏消毒器或采用其他适当的
清洁、消毒方法。
4.储罐的通气口应安装疏水性过滤器,贮罐水位显示方式应能防止污染。
5.按制水工艺流程示意图进行现场检查。
6.检查系统验证报告或水质数据年度汇总报告。
*3402 注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物滋生和污染,储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器,储存应采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。
1.储存是否符合条件;储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。
2.当个别使用点不得不使用软管时,软管不得积水,不得直接放在地面,并有防止污染的措施,如软管不宜过长,不接触地面,不用时挂起来,使用时应适当放水冲洗等。
3.检查系统验证报告或水质数据年度汇总报告。
*3403 储罐和输送管路所用材料应无毒、耐腐蚀,管路的设计和安装应避免死角、盲管,应规定储罐和管路清洗、灭菌周期。
1.储罐和输送管路所用材料符合要求,不得对工艺用水造成污染。查安装确认(IQ)资料中的材质证明文件。
2.贮罐应有人工清洗口。
3.使用回路不应出现死角、盲管等难于清洁的部位。注射用水总出水口不宜设除菌过滤器,如因产品工艺确实设置是,应靠近使用点并定期更换,更换频率根据验证结果确定。
4.检查注射用水储罐出、回水的温度、压力、电导等控制仪表是否在规定的有效期内。
5.注射用水系统宜设在线清洗、灭菌系统。
6.检查系统取样点的标识和标准操作规程(SOP)中工艺流程图是否一致,查清洗、灭菌记录,查水质检查年度汇总报告。
7.查系统工作日志,看出现偏差时采取什么纠偏措施。
3405 水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。
查制水系统的验证报告
*3501 生产和检验用仪器、仪表、量具、衡器等适用范围、精密度是否符合生产和检验要求,是否定期校验,是否有校验标签。
1.查相关的计量技术资料和管理文件。用于保证药品质量的控制、称量、测量、监测和测试设备应按照书面程序和规定的周期校验。
2.建立计量检测的台帐、登记、档案,关键设备校验的有效状态有据可查。
3.计量器具应有醒目的合格标识,检查是否在规定的有效期内,并核对国家技术监督部门定期检验的合格证书。
4.检查是否按国家规定,定期进行校准、校验。企业持证人员如自行校验,应使用可追溯的符合要求的标准量具,并应保存完好的校验记录。
5.不得使用不符合校验标准的仪器。当出现不符合计量标准的仪器因疏忽被使用时,要查上次校验合格后至发现偏差期间,偏差对药品质量的影响。
3601 生产设备应有明显的状态标志。
1.现场检查,标明主要设备中的内容物或清洁状态。
2.车间长期闲置不用或因损坏不能使用的设备,应有附相应文字说明的醒目标示牌。
3602 生产设备应定期维修、保养。设备安装、维修、保养的操作不应影响产品的质量。
1.设备编号。
2.设备档案。
3.查相应的管理、操作文件及记录。
4.是否专人负责,规定维护、保养、检修的周期。
3603 不合格的设备如有可能应搬出生产区,未搬出前应有明显标志。• 14 •
3604 非无菌药品的干燥设备进风口应有过滤装置,出风口应有防止空气倒流装置
1.现场检查干燥设备进风口的过滤装置。
2.出风口是否有防止室外空气倒灌的装置。
3.过滤净化后的干燥用空气所含微粒和微生物数应符合所规定的空气洁净度要求。
3701 生产、检验设备应有使用、维修、保养记录,并由专人管理。
1.查设备管理文件,看是否建立了设备台帐、档案并对设备进行编号管理等。
2.查使用、维修、保养记录。3.查设备管理档案(检查方法同3501条)。
3207 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度,应设专人专柜保管。
1.相应的管理文件。2.是否专人专柜保管。

四、物 料
【检查核心】
物料管理系统应具有可追溯性,从原料批号可查到成品客户,从客户投诉可查到其原因与生产过程的偏差是否相关;物料有质量标准、标识(如代号、名称、批号等),并有有效期或贮存期的规定

,不使用无标准物料;遵循“先进先出” 原则,接近有效期的物料需及时复检,不使用超过有效期的物料。
【检查条款及方法】
3801 药品生产所用物料的购入、贮存、发放、使用等应制定管理制度。
1.供货商审计:应根据物料质量标准从经质量管理部门核准的一个或多个供货商处采购物料。
2.由质量管理部门负责,物料部门参与进行供货商审计工作,审计的重点是关键物料的供货商。审计内容如下:
2.1供货商合法的资格审核,包括《药品生产许可证》或《药品经营许可证》,《许可证》的有效期、生产范围、经营方式。生产药品的生产批件、批准文号、注册生产地址、检验报告单、《营

业执照》等。
2.2供货商厂房、设施、设备的条件,质量保证体系,产品质量等。
2.3供货能力,企业信誉等。
3.通过审计,建立供货商档案,由质量管理部门设专人管理。
4.鼓励将供货商作为物料的质量标准的一个附加项目来处理,关键物料不得从未经审计的供货商进货,供货商改变时,需经质量管理部门认可。
5.有采购、存储、发放、使用的相关管理规程。
6.物料采购合同应有名称、规格/标准、数量、包装要求等内容。
7.到货验收时,应按采购部门提供的收货资料、供货商的送货单、化验报告等,对照实物,检查核对批号、到货数量和包装有否损坏情况。
8.物料部门应建立库卡,物料台帐等,物料存放位置应与库卡上标明的一致。
9.难以精确按批号分开的大批量、大宗原料、溶媒等物料验收时可根据其对质量影响的大小,实行混批编号法:其收、发、存用应制定相应的管理制度。
10.上述购进的物料与已入库物料(如溶剂货储槽中物料)混合前,应按规定验收、检验并放行。
11.检查企业为确保无来自槽车所致的交叉污染,是否采用专用槽车、对每车物料抽样检验等方法。12.质量管理部门放行后,物料方可发放使用。13.物料的使用采用“First-in,First-out”,即

“先进先出”的方法。
3802 (新增)应有能准确反映物料数量变化及去向的相关记录。
1、查物料收付台账
2、查批记录,应具有可追踪性
3803 物料应按品种、规格、批号分别存放,并按批取样检验。。
1.制药企业物料的标识通常包括三个要素;品名、代号(相当于质量标准/规格)和批号,实行计算机管理的还需要设条形码。可按供货商的批号设企业内部使用的编号,一些质量要求较低的包装材

料可按来料日期编批,而不按供货商的批来设置编号,但应体现批的概念,即在质量上有理由将编号视作批号。检查企业物料管理系统及抽样制度,看物料的标识是否符合GMP的基本要求。
2.检查制药企业是否设有代码系统,以便于区别物料名称相同、质量标准或规格不同的物料,有利于实现GMP消除混淆和差错的基本目标。
3.现场抽查,购进物料是否按规定给定批号/编号,并按批号/编号及物料贮存要求贮存;账、货、卡是否相符。
4.实施计算机物料管理系统的企业,检查系统验证报告。
5.购进物料时,是否附供应商的质量检验报告书。
6.抽查某批物料的进货量、样本数、取样时间、取样量、取样容器,看是否按批、按书面规定取样;检查取样后,被取样物料包装的密封、标记情况;样品的登记、贮存和分发(化验室)情况。
7.留样观察样品的登记和贮存。
8.现场考察取样过程,看是否在规定的地点、用规定的方法取样,避免取样的物料受到污染或污染其他物料。
3804(新增)原料药生产中难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号;其收、发、存、用应制定相应的管理制度
1、查批号管理制度
2、查收发存用的管理制度
*3901 药品生产所用物料应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准,不得对药品的质量产生不良影响。
1.原、辅料是否符合国家药品质量标准/企业内控质量标准。
2.包装材料(包括内、外包装材料)是否符合标准。
3.企业可通过验证建立物料的内控标准,无任何标准的物料不得用于药品生产。
*3902 进口原料药、中药材、中药饮片应具有《进口药品注册证》(或《医药产品注册证》)或《进口药品批件》,应符合药品进口手续,应有口岸药品检验所的药品检验报告。。
1.进口原料药:《进口药品注册证》或《医药产品注册证》、《进口药品检验报告书》或《进口药品通关单》和首次进口的《进口药品检验报告单》。
2.进口药材:《进口药材批件》。
3.《注册证》、《批件》的有效期、生产国、进口包装的标签上应注明药品的名称、注册证号,并有中文标识。
4.复印件应有供货单位质量管理机构的原印章。
5.国务院所规定的范围内,需批批进口检验的,应按规定索要批《进口药品检验报告
6.相关的管理文件。
*3903非无菌药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。
1.检查相关管理文件。
2.检查供货商审计资料。
3904(新增)直接接触药品的包装材料应经过批准查:
4101 物料应从符合规定的供应商购进并相对固定,供应商应经评估确定。对供应商评估情况、供应商资质证明文件、质量管理体系情况、购买合同等资料应齐全,并归档。
1.根据质量管理部门批准的供货商清单,抽查进货货源。2.查物料管理规程,看物料入库时,是否进行了检查、验收、核对(检查方法同3801条)。
2、供应商档案,合同等。
4101 (新增)购进的物料应严格执行验收、抽样检验等程序,并按规定入库。
1、查看物料验收、抽样检验等程序。
2、现场检查
*4201

*4202 待验、合格、不合格物料应严格管理。不合格的物料应专区存放,应有易于识别的明显标志,并按有关规定及时处理。
1.检查相应的管理文件。
2.分区管理的设施、条件和标识。
3.色标管理(除绿色表示放行、黄色表示待验、红色表示不合格外,另有相应的文字说明)的实施是否切实可靠。
4.退货是否有有效隔离设施、标识,并有相应的处理记录。
5.不合格品的有效隔离设施、标识、处理记录。如采用计算机控制系统,应能确保不合格物料及不合格产品不放行。
6.不合格物料的专区存放,基本原则是有效隔离,有明显的状态标识(色标管理),及时处理并有相应记录。7、如采用计算机控制系统,应有相应程序和规定。
4301 对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品应按规定条件贮存。
1.特殊贮存条件(按国家药品质量标准规定)。
2.是否按规定的贮存条件存放,是否超过规定的存放时限。
3.特殊贮存条件的温、湿度监控记录。
4.查相关的管理文件和记录,看不符合贮存条件的物料如何处理。
4302 固体原料和液体原料应分开贮存;挥发性物料应避免污染其它物料;炮制、整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装,应与未加工、炮制的药材严格分开。
1.固体、液体原料分开储存。
2.固体物料应离地储存,留有适当空间,便于清洁、取样和检查。
3.挥发性物料的贮存是否专库、有排风设施,其贮存条件应能避免污染其他物料。
4.大型液体贮存容器及附属管路应有标识。
*4401 麻醉药品、精神药品、毒性药品(包括药材)的验收、贮存、保管应严格执行国家有关规定。
1.相关管理文件。
2.贮存规定(按国家有关规定,专库、双人双锁监控等)。
3.有无购入批件,验收、入库、领用、发放记录。
4.抽查账、物、卡相符情况。
4407 易燃、易爆和其它危险品的验收、贮存、保管应严格执行国家有关规定。。
1.现场检查相应的储存条件,安全、防火设施。
2.验收、入库、发放记录;账、物、卡相符情况。
3.检查高温季节的降温措施及温度控制记录。
4.检查在室外或敞开式库房的腐蚀性物质、易爆性物料等,看标识是否脱落,易造成混淆和差错,发现此现象时,应制定纠偏措施。
4501 物料应按规定的使用期限贮存,贮存期内如有特殊情况应及时复验。
1.通过稳定性考察或根据供应商提供的技术资料确定物料有效期。
2.对检验数据进行统计、分析,检查复检期及有效期制定的实验依据。
3.近有效期时,应按规定复检,复检后,需给定修改后的贮存期,不得无限期延长有效期
4.储存过程中发生特殊情况时需复检。
5.查相应的管理文件,包括对记录、归档的要求。
*4601 药品标签、使用说明书应与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。
1.相关的管理文件,包括印刷版本的管理及对供货商的特殊要求,防止印刷过程中可能发生的混淆和差错。
2.建立标签标准,包括文字内容、颜色装饰性内容、纸质、规格、核对用边码(在印刷包装材料 时,易于检查出来)或计算机条码等。
3.抽查标签标准,看标签是否按文件管理的要求管理,即有起草、复核、批准等手续。
4602 标签、使用说明书应经质量管理部门校对无误后印刷、发放、使用。
查印刷包装材料相关管理文件、设计审核表。
4603(新增) 印有与标签内容相同的药品包装物,应按标签管理
查管理规定及现场查看
4701 标签、使用说明书应由专人保管、领用。
1.相关的管理文件。
2.质量管理部门是否设专人负责标签管理。
3.订货合同须附标准,验收时须质量管理部门专人按标准核对。
4.仓储部应设专人负责保管、发放,车间设专人负责领用。
4702 标签、使用说明书应按品种、规格专柜(库)存放,应凭批包装指令发放,应按照实际需要量领取。
1.查相关管理文件,看是否明确规定标签物料平衡的允许范围,非指定人员不得随意替代指定人员履行标签管理的责任。
2.专人专库或专柜上锁。
3.现场抽查是否按批包装指令规定的领取数量发放。
4703 标签应计数发放,由领用人核对、签名。标签使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符。印有批号的残损标签或剩余标签应由专人负责计数销毁。
1.相关管理文件中是否明确规定标签数平衡的计算方法
2、每批均需进行标签的数额平衡计算,计算结果应列入批包装记录。3.查领、用、退回、销毁数量是否纳入批生产记录中。从实际批生产记录中查标签数额平衡情况。
*4704 标签发放、使用、销毁应有记录。
1.查是否有已打批号或包装过程中出现的废标签的处理规定。
2.检查是否有成批或量大的不合格标签销毁的方法的规定,在规定中规定销毁时应详细记录被销毁标签的品名、规格、销毁数量、销毁日期、销毁方式、质量保证部(QA)监控员签字等。 5.按规

程进行现场检查。
3.包装操作中用于印刷标签的设备应加以监控,以确保所有印刷的内容与所包装操作的实际情况相符合。
4.批包装记录中应附一张已打印批号的标签的样本,如包装过程中使用了二个不同批号的标签,则应分别各附一张样本。
五、卫 生
【检查核心】
卫生是防止和消毒药品在生产过程中遭受污染的重要措施,卫生涉及环境、人员、厂房、设备、仪器、物料、容器、清洁剂、洁具和工艺过程等各个方面。应制定各种书面规程,确保药品生产全过程处

于良好的卫生状态。
【检查条款及方法】
4801 药品生产企业应有防止污染的卫生措施,应制定各项卫生管理制度,并由专人负责。。
1.应制定药品生产须遵循的清洁规程。清洁规程应尽量详细,以使不同人员以及不同药品生产时,均能达到预期的清洁要求。
2.视实际情况,车间不一定设废物间,但需使用有醒目标志的适当容器,及时处理生产中的废弃物。
4802 (新增)洁净室(区)内应使用无脱落物、易清冼、易消毒的卫生工具,卫生工具应存放于对产品不造成污染的指定地点,并限定使用区域。
1、查管理制度
2、现场查看
4901 药品生产车间、工序、岗位应按生产和空气洁净度等级的要求制定厂房清洁规程,内容应包括:清洁方法、程序、间隔时间,使用的清洁剂或消毒剂,清洁工具的清洁方法和存放地点
1.检查不同洁净区的厂房清洁规程,内容包括条款各要点。
2.相应记录中包括在批生产记录及批包装记录有关清洁及清场部分,也可采用工作日志的方法记录。
4902 药品生产车间、工序、岗位应按生产和空气洁净度等级的要求制定设备清洁规程,内容应包括:清洁方法、程序、间隔时间,使用的清洁剂或消毒剂,清洁工具的清洁方法和存放地点
1.清洁规程应足够详细,通常包括以下各个方面:
1.1不同设备清洁人员的职责;
1.2清洁方法和程序,必要时的消毒或灭菌方法;
1.3所用工具、清洁剂、浓度或稀释方法;
1.4设备拆洗方法和安装方法,以确保清洁效果;
1.5取去上一批的标识;
1.6清洁、消毒或灭菌的参数,如压力、温度、流量、时间、冲洗次数等;
1.7根据品种和产品工艺特点,规定生产结束后至清洁之间的最长允许时间;
1.8已清洁设备可保留的时间最长,在再次使用前,对设备进行再清洁的方法;
1.9规定清洁后设备中可接受的残留量标准,并说明理由。
2.设备清洁条件。
2.1多品种生产线在换产品时,必须对设备进行彻底清洁;
2.2在同一设备连续生产同一品种时,应在规定的批次间隔内对设备进行清洁;
2.3如有影响产品质量的残留物,更换批次时,应对设备进行彻底清洁;
2.4无菌生产设备清洁完成后,应将设备和管路中的水排空,必要时作干燥处理;
2.5无菌生产设备采用高压饱和蒸汽灭菌时,应在温度较低的地方放置生物指示剂或温度传感器;
2.6使用甲醛作为灭菌剂时,应对设备、容器表面的甲醛残留物进行检测。
4903药品生产车间、工序、岗位应按生产和空气洁净度等级的要求制定容器清洁规程,内容应包括:清洁方法、程序、间隔时间,使用的清洁剂或消毒剂,清洁工具的清洁方法和存放地点。(同4901款


1.生产企业应建立相应的卫生规程,包括人员、设备、厂房、容器、卫生间、洁具间、清洗间、生产过程中设备、管理的清洁和消毒等(参见清洁验证的内容)。
2.检查规程的执行情况,特别注意清洁工具及清洁用具的使用、清洁及贮存过程中的污染措施。
3.不同洁净区域或操作间是否有相应的清洁规程,清洁规程的内容是否齐全、具有可操作性。
4.检查清洁和消毒记录(检查方法同4901~4902条)。
4904(新增)原料药生产更换品种时,应对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品种时,如有影响产品质量的残留物,更换批次时,也应对设备进行彻底的清洁。
1、查清洁SOP
2、查清洁验证
3、查换产品清场记录及检查结果。
5001 生产区不得存放非生产物品和个人杂物,生产中的废弃物应及时处理
1.相应的卫生管理文件。
2.吸烟、喝饮料及存放食品等个人杂物仅限于生产区外的指定场所。
3.抽查更衣柜、生产区橱柜,是否有食品及其他杂物。
5101 更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室(区)产生不良影响。
1.盥洗室应有冷热水、洗涤剂/消毒剂并安装烘手器,方便人员清洁/手消毒。
2.盥洗室应与生产区隔离,但应方便员工使用。
3.有相应的卫生管理及清洁规程,有专人负责清洁。
5201 工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度等级要求相一致,并不得混用。洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒物。
1.工作服的管理文件。
2.不同的洁净要求工作服的选材是否合理。
3.广义的工作服应包括衣、裤、帽、鞋、短袜等。
5202 无菌工作服应能包盖全部头发、胡须及脚部,并能阻留人体脱落物。
1.是否有无菌工作服管理文件及穿戴的操作规程。
2.现场查看工作式样的穿戴方式的合理性。
5203 不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理,必要时消毒或灭菌,工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质,应制定工作服清洗周期。
1.查平面布置图,看不同洁净区的工作服是否分别清洗、整理,必要时消毒或灭菌。
2.查相关的管理文件,看清洁、消毒或灭菌方法及记录。
3.清洗时不得带入颗粒脱落物。
5204 100,000级以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤、干燥、整理
1.应设置不同洁净区使用的工作服清洗、整理、存放的洗衣间。
2.300,000级的洁净工作服可在非洁净室(区)洗衣房内洗涤、干燥、整理。
3.100,000级以上(含100,000级)区域的洁净工作服应在洁净区(室)内洗涤、干燥、整理,必要时应按要求灭菌。
4.10,000级以上无菌操作区使用的工作服通常在10,000级洗衣间清洗,并经灭菌后送入无菌区。
5.清洗、消毒或灭菌的记录。
6.清洗、消毒或灭菌的时间及使用期限的标识。
7.是否有减少污染的措施,如同一级别工作服,因不同工段污染情况不同,但只使用同一洗衣机时,是否分批洗涤。
8.特殊品种、特殊要求或从事阳性菌操作工作服的清洗是否有必要的防污染措施。
9.参见《示例与参考》。
5301 洁净室(区)应限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入,人员数量应严格控制,对进入洁净室(区)的临时外来人员应进行指导和监督
1.进入洁净区人员数量应有限定。
2.检查对外来人员进入洁净室(区)的管理文件、批准程序及进入洁净室(区)的等级制度。3.现场检查对外来人员进行监督、指导的执行。
5302(新增)无菌操作区人员数量应与生产空间相适应,其确定依据应符合要求。
1、查看图纸及确定依据
2、生产人员数量
5303 进入洁净区的工作人员(包括维修、辅助人员)应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核。
参见《生物制品GMP检查指南》。
5305 从事生物制品生产操作的人员应与动物饲养人员分开。
参见《生物制品GMP检查指南》。
5401 进入洁净室(区)的人员不得化妆和佩带饰物,不得裸手直接接触药品;100级洁净室(区)内操作人员不得裸手操作,当不可避免时手部应及时消毒。。
1.检查相关的管理文件。
2.现场检查是否有使用化妆品、佩戴饰物、裸手直接接触药品的现象。
3.100级洁净室(区)内操作人员是否裸手操作,裸手操作是否可能与产品、容器口或容器盖内表面接触,有污染产品的风险。
4.无上述风险而不得不裸手操作时,手部是否经常消毒,现场是否有消毒设备,有无书面规程,查执行情况。
5501 洁净室(区)应定期消毒;使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染,消毒剂品种应定期更换,以防止产生耐药菌株。
1.查相关的管理文件及操作规程。
2.查消毒期限、措施方法。
3.查清洁剂、消毒剂的选择及培训。 4.查环境监控计划及相关记录。
5501 (新增)应制定消毒剂的配制规程并有配制记录。
查相应的SOP及配制记录
5601药品生产人员应有健康档案,直接接触药品的生产人员应每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。
1.查相关的管理文件,是否包括健康体检工作的主管部门(或专人负责)、体检对象、体检项目、体检不合格人员的处理、体检造册登记、体检档案的建立等内容。
2.是否有人员健康体检档案。
3.抽查人员健康体检档案。
5603患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者和对生物制品质量产生潜在的不利影响的人员,不得进入生产区进行操作或进行质量检验。
查管理文件
六、验 证
【检查核心】
验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。预期结果即是原则上的合格标准。
验证是制药企业定标及达标运行的基础。验证文件则是有效实施GMP的重要证据。已验证过的状态必须监控。
【检查条款及方法】
*5701企业应有验证总计划,进行药品生产验证,应根据验证对象建立验证小组,提出验证项目,制定验证方案,并组织实施。
1.验证组织机构中,企业主管生产和质量的负责人及质量管理部门负责人必须对验证负责,但验证小组的形式可以是专职的,也可以是兼职的。供货商及咨询公司参与的验证文件须本公司质量管理

部门签名认可。
2.制定验证总计划:企业应制定验证总计划(Validation Master Plan),阐述企业应进行验证的各个系统、
验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标,即验证合格标准和实施计划。验证总计划应包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证。此外,应还规定起草、审核

、标准和实施验证各阶段工作人员的职责和要求。对质量有重要影响的系统和程序不得遗漏;检查验证总计划中是否有偏差讨论和最终评估的要
3.是否按验证总计划制定了各系统及工艺验证计划并实施验证。
4.验证后应建立日常监控计划,检查是否制定监控计划。
5.回顾性验证不要求有事先制定的验证方案,但要求有说明产品质量及系统稳定的数据资料,查企业产品及系统(如水系统、空调净化系统即HVAC等)日常监控数据的年度总结报告,查偏差调查处

理报告。
*5702药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。
1.厂房及空调净化系统(HVAC)。
1.1按HVAC验证计划检查安装确认(IQ)、运行确认(QQ)记录,查压差表校准记录。
1.2查厂房验证方案、验证报告;查生产区温、湿度要求;洁净区主要厂房换气次数的设计与实测结果;查验证后是否建立洁净区厂房环境监控计划;平面布置图是否显示压差表位置、气流方向


1.3抽查高效过滤器检漏试验原始记录,抽查过滤器更换记录,检查日常生产环境监控测试结果,看结果超标时的处理措施。
1.4查空气净化系统的送、回风系统管理图,并抽查验证或测试的结果。
1.5检查产尘工序的捕尘设施,是否有捕尘处理设施,以避免交叉污染的发生;操作室是否保持相对负压;其空气净化系统是否利用了回风,在回风处理中,过滤系统时否有效,有无验证数据和

材料;不利用回风的直排式,是否有粉埃收集装置并有防止空气倒流的措施。
1.6回风不宜直接与新风管相接,以防止室外空气直接进入洁净区,造成污染(如图6所示,系统临时故障时,室外空气易通过回风管进入室内,造成污染)。
2.工艺用水系统。
2.1饮用水、纯化水、注射用水系统。
2.2饮用水应符合国家饮用水标准,企业自制饮用水系统要查系统验证报告,并看水质定期测试的结果;
2.3纯化水及注射用水系统要检查安装确认(IQ)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)记录,特别要检查验证期间纯化水使用回路的微生物监控结果,贮罐呼吸过虑器的完 好性;
2.4验证完成后是否有系统操作规程及监控计划,应有制水工艺流程图、包括各功能段设置、使用管路(回路)、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警戒限度及纠偏限度、监控频率;
2.5纯化水系统要查防污染措施,如何对贮罐及管路进行清洁及消毒,采用的方法、频率和实际效果;
2.6检查年度总结报告(如运行超过一年),看系统运行是否稳定可靠,看偏差原因及纠正措施,要查系统出现偏差时,是否对受影响的批作过增补试验,并从结果评价偏差对产品质量的影响;
2.7《中国药典》2000年版对纯化水无微生物要求,但我国GMP规范(1998年修订)要求工艺用水不得低于饮用水标准,我国饮用水标准为细菌总数<100个菌/ml;总大肠菌群<3个/L。因此,应采

取措施控制纯化水系数微生物污染。欧洲药典甚至要求纯化水的细菌内毒素应控制在0.25EU/ml以内。因此,制药企业对纯化水系统的微生物控制切不可掉以轻心。
3.生产工艺验证。
3.1工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成,符合设定要求。
3.2在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在验证文件中。与质量无关的参数,如为将能量消耗或所用设备减到最少而控制的变量,毋需包括在工艺验证中。
3.3查三批产品(有代表性)验证的完整记录,看工艺运行是否稳定,特别要看这三批生产过程中出现的偏差及处理意见。
3.4检查三批验证产品的批档案,看是否符合GMP可追溯性的要求,是否存在某物料无标准生产的偏差。
3.5无菌产品验证应检查验证试验产品灭菌的所有文件,该批产品用水的检验结果。
3.6如系无菌操作的产品,应注意检查以下验证的内容和结果:
◇ 容器、设备(灌装器具、接受容器)灭菌程序验证的验证报告;
◇容器干热灭菌验证数据;◇生产人员无菌工作服的清洁、灭菌记录;◇无菌生产环境的监控数据。
3.7原料供货商可作为原料的项目来看待,主药供货商变更时,应按变更管理规程进行验证或必要的试验。必要时,查进货验收记录。
3.8抽查工艺规程,看工艺改变时,有无变更的验证依据和记录。
4.清洁验证。
4.1如果多个产品使用某些公用设备,且用同一程序进行清洁,则需选择有代表性的产品做清洁验证。应根据溶解性、清洗难度,以及由活性、毒性和稳定性计算出的残留量作为清洁验证的合格

标准。
4.2少量有机物残留及水分能促进微生物生长,可能经一段时间后产品才产生有害的降解产物,因此,应在适当的时间间隔后监测清洁验证的效果,以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时间。
4.3设备的清洁程度可用化学或仪器方法测试。目测能检测到用取样和/或分析方法检测不到的集中在小面积上的严重污染,清洁验证的合格标准应包括“目标合格”。
4.4清洁验证合格标准的制定原则:
◇FDA不打算为清洁验证设立一个通用方法或限度标准。那是不切实际的,因为药品生产企业使用的设备和生产的产品千差万错,确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解,而且所定的限度

必须是现实的、能达到和能被验证的。
◇企业应根据产品的性质和生产设备实际情况,制定科学合理的,能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。合格标准由企业自己确定。化学原料药清洁验证,参见《原料药GMP检查指南》和《药品生

产验证指南》(2003)。
4.5新生产线的清洁验证一般可在试生产(产品验证)阶段进行,应检查:
◇选择的清洁参照物及理由;◇取样点位置;◇清洁达到的标准;◇取样的方法;
◇是否只取最终淋洗水样(直接简单淋洗水样的代表性比较差,通常需要将用以最终
清洁的水循环一段时间,或采用搅拌方法,使水样有较好的代表性),进行检验,证明达到清洁标准。
4.6有无清洁验证规程,规程中是否规定清洁方法(使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间),同品种批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记

录。
4.7清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法,应进行方法验证。
*5703 关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭菌设备、药液滤过及灌封(分装)系统。
检查直接影响药品质量的关键设备(包括重要检验仪器)的验证情况,应注意试验的依据和原理的正确性。
1.供货商提供的安装确认(IQ)和运行确认(OQ)方案,可供参考,但需企业验证主管部门认可,按验证管理规程经质量保证部门(QA)批准后设施。
2.设备验证的概念是设备的安装确认(IQ),运行确认(OQ),因此检查的范围应是安装确认(IQ)及运行确认(OQ)。
3.检查设备所带计量仪表是否按规定校准。
4.检查安装确认(IQ)和运行确认(OQ)资料,看设备能力指标是否达到供货商技术资料或设计单位的标准。
5.使用适当替代品或正常原料,进行工艺验证,检查方法可参考5702条。
*5801 生产一定周期后是否进行再验证。
按以下各点,检查企业再验证设施情况:
1.法规规定的再验证。
1.1企业对再验证应有明确规定,如:高效过滤器的检漏试验,通常一年一次;无菌分装或无菌灌装线的培养基灌装试验,通常一年一次,标准参见《药品生产检验指南》(2003)有关章节。

1.2与验证相关的仪表和仪器,应按国家有关规定定期校准。
2.对验证其他形式的说明。
2.1可以按产品(可计量指标)、生产环境、水系统、投诉、不合格批号原因等进行调查,查什么系统已发生变化,应进行大检修或作适当调整,然后针对具体情况制定验证计划进行再验证,这

即是变更性再验证。
2.2可采用年度总结的形式,进行趋势分析,如正常生产收集的数据稳定,说明已验证状态没有发生漂移,生产运行始终处在良好的受控状态,此条件下,没有必要进行系统的再验证。它的实际

意义与回顾性验证相似。
2.3因不经常生产、所生产批次有限,或使用经过验证的工艺,但设备已有某种变更,无法从连续生产中得到数据时,可开展同步验证。同步验证所得的产品,应进行适当的稳定性考察,符合要

求后方可放行销售。此外,应对留样的稳定性继续进行考察,确保产品质量。
*5901验证工作完成后应写出验证报告,由验证工作负责人审核、批准
1.某一系统所有验证活动完成后,是否同时完成相应的验证报告。
2.验证各个阶段的工作全部完成后,是否准备有一份验证小结。特别要注意偏差、处理和评估意见。3.按验证总结计划完成验证后,应有一个项目的总结报告。
6001验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存,验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。
1.检查验证文件及内容的组成是否完整。完整的验证文件应包括以下内容:
1.1验证方案:
◇验证的目的和设施的前提条件;◇验证采用的方法或程序;◇取样方法和检测方法、合格标准;◇生产过程所使用的检测设备的校准;◇验证原始检测数据记录、结果;
◇批准项目,必要时可注册再验证的周期;◇验证报告。
1.2验证结果的总结报告、验证结论等。
2.验证文件是否具有可追溯性;查验证文件是否有编号系统,保证验证的各种资料可互相查证。
3.验证文件应有验证资料一览表。
4.产品验证文件是否由质量保证部门(QA)按文件要求归档。
七、文 件
【检查核心】
实施GMP必须有良好的文件系统。文件系统能够避免信息由口头交流所可能引起的差错,并保证批生产和质量控制全过程的记录具有可追溯性。企业必须有质量标准、生产方法、指令、标准操作以及各种

记录。
【检查条款及方法】
6101企业是否有生产管理、质量管理的各项制度和记录。
6102企业是否有厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录。
6103企业是否有不合格药品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录。
6104企业是否有环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录。
6105企业是否有对人员进行本规范和专业技术等培训的制度和记录。
1. 相应的管理制度。
2. 制度的执行情况及记录。
6201企业是否制定产品生产管理文件,包括:工艺规程、岗位操作法或标准操作规程、批生产记录等,其内容是否符合规定。
1.查是否按所生产药品的品种制订相应的工艺规程,工艺规程的内容是否齐全,能否作为该品种生产的技术标准。工艺规程的内容与该品种的生产质量实际要求是否相符合。工艺规程(Master

Formula)的内容通常包括:
1.1品名以及代号;
1.2产品有效期(可附稳定性考察总结,证明有效期制定有据可查);
1.3产品剂型、规格和批量;
1.4所有原辅料清单(阐明每一原料的名称、代号和用量,对加工过程中可能消失的物料应作说明);
1.5最终物料平衡限度,必要时,还应说明中间产品的物料平衡限度;
1.6主要设备一览表及说明;
1.7关键设备的准备(如设备的清洗、组装、校验、灭菌等)方法或相应的方法编号;
1.8详细的加工步骤(如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混和时间、温度等);
1.9中间控制方法及其合格限度;
1.10半成品的贮存要求,包括容器、标签及特殊贮存条件;
1.11必要的安全、避光等特别注意事项。
2.标准操作规程或岗位操作法的制订,是否内容具体,可操作并符合生产实际。内容通常包括:
2.1生产操作方法和要点;
2.2重点操作的复核、复查;
2.3中间产品质量标准及控制;
2.4安全和劳动保护;
2.5设备维修、清洗;
2.6偏差调查处理和报告;
2.7工艺卫生和环境卫生等;
3.抽查批生产记录,是否具有可追溯性,填写的内容与所制订的工艺规程以及相关的标准操作规程是否相符合,内容通常包括:
3.1产品名称、生产批号、批次量、生产日期;
3.2操作者、复核者的签名;
3.3有关设备、生产操作、介质、清场等记录;
3.4有关生产阶段的产品数量;
3.5物料平衡的计算;
3.6生产过程的控制记录;
3.7特殊问题记录如偏差记录、调查、评估等内容。
6301企业是否制定产品质量管理文件,包括:药品的申请和审批文件;物料、中间产品和产品质量标准及其检验操作规程;产品质量稳定性考察;批检验记录等。其内容是否符合规定。
按要求检查相关的管理文件。
6401是否建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。
1.文件管理的文件。
2.文件分类、编号管理文件。
3.起草、修订、审核、批准、颁发、分发、复印、过期文件收回、归档等规定。
6401分发、使用的文件是否为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外,是否在工作现场出现。
1.生产现场是否有与岗位操作相关的现行版本的文件。
2.查过期文件的收回情况及记录。
3.现场是否有未经批准的或过时作废的文件。
6501文件的制定是否符合规定。
1.文件的标题是否能清楚地说明文件的性质。
2.各类文件是否有便于识别其文本、类别的系统编码和日期。
3.文件使用的语言是否确切、易懂。
4.数据表格是否有足够的空间便于填写。
5.文件制定、审查和批准的责任是否明确,并有责任人签名。
八、生产管理
【检查核心】
生产必须严格遵循第七章所述的各种文件,以确保所生产药品的质量。
【检查条款及方法】
*6601(新增)药品应严格按照注册批准的工艺生产。
查工艺规程、SOP与注册工艺的一致性
*6602生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程不得任意更改,如需更改时应按规定程序执行
1.规程内容是否齐全,能否作为药品生产的技术标准;内容与该品种的生产质量的实际要求是否相符合。
2.工艺规程的修订,是否按制订时的程序办理修订审批手续。
3.操作规程的修订,内容是否具体,可操作并符合生产实际。
4.检查中常见的缺陷是:文件编制不符合工艺规程的基本要求,文件重复过多,形式不成系统,文件内容缺乏可操作性,如缺乏温度、流量、压力、浓度、搅拌速度、时间、淋洗次数等控制参数。

5.标准操作规程的修订,是否按规定办理审批手续。
6701每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异,应查明原因,在得出合理解释、确认无潜在质量事故后,方可按正常产品处理
1.物料平衡限度是否列入工艺规程/批生产记录。
2.检查物料平衡是否按生产工序并符合规定的限度标准。
3.出现偏差时的记录,偏差情况的调查处理、分析及结论。
4.应重点检查印刷包装材料的物料平衡情况。
5.对物料平衡的确认,有无质量管理部门或车间主管人员的审核。
6801批生产记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整,并由操作人及复核人签名
1.空白的批生产记录发放之前,应当检查版本是否正确,并建立发放记录。
2.批生产记录是否具有可追溯性。
3.批生产记录中有无偏差记录、调查、评估的内容。
4.审查填写的内容与所制订的生产工艺规程以及相关的标准操作规程是否相符合。
5.审查填写的内容是否真实、可靠,数据是否完整。
6.记录填写是否及时,字迹清晰。
7.记录有无操作人、复核人签名。
8.返工应有相应的返工记录。
6802批生产记录应保持整洁、不得撕毁和任意涂改;更改时,应在更改处签名,并使原数据仍可辨认。
记录保持和更改方式是否正确。
6803(新增)批生产记录应按批号归档,保存至药品有效期后一年;
记录的保存和管理是否符合规定。

*6804(新增)原料药应按注册批准的工艺生产。批生产记录应反映生产的全过程。连续生产的批生产记录,可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录
查原料药生产工艺与批准工艺的一致性,查批记录
*6901药品应按规定划分生产批次,并编制生产批号。
1.是否由批号编制系统的标准操作规程(SOP),确保每批中间产品、待包装产品或产品都有特定的批号。
2.批号编制系统的标准操作规程(SOP)是否能够确保同一批号不会重复出现。
3.批号给定后是否立即记录(如记录在工作日记中),批号记录的内容应包括给定批号的日期、产品名称和批量。
7001生产前应确认无上次生产遗留物,并将相关记录纳入下一批生产记录中。
1.检查相关的管理文件。
2.检查实际确认的记录,并现场抽查。
3、查批记录
7002生产中应有防止尘埃产生和扩散的有效措施。
是否采取了适当的技术手段或管理措施来防止交叉污染,例如:
1.在隔离区内生产药品(如青霉素、活性疫苗、活菌制剂以及某些生物制品)或采用阶段式生产方式(时间隔离),生产一阶段后随即进行清洁。
2.有适当的缓冲间、压差及空气净化手段。
3.设直排风或减少循环风量。
4.在易发生交叉污染的生产区内,操作人员穿戴防护服。
5.采用有效的清洁和降低污染的方法/程序。
6.使用“全封闭生产系统”。
7.对残留物进行检测。
8.表明生产区域、设备的清洁状态。
*7003不同品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。
*7004有数条标准线同时包装时,应采取隔离或其他有效防止污染和混淆的设施。
1.检查相关的管理文件。
2.同一室内是否同时或连续生产不同的产品。
3.是否采取有实效的设施或措施。
*7005无菌药品生产直接接触药品的包装材料不得回收使用。
1.检查相关的管理文件。
2.按国家标准规定不得重复使用的玻璃瓶是否回收使用。
3.检查其包装材料的购入、领取、发放、使用记录。
7006生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染。
1.检查相关的管理文件。
2.检查采取的措施或设施。
7007(新增)无菌药品生产中,应采取措施避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染。
查看管理制度 现场查看

7008无菌药品生产用直接接触药品的包装材料、设备和其他物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间间隔应有规定。
1.检查相关的管理文件。
2.是否有清洗、干燥、灭菌到使用的最长贮存时间规定,并有状态标记。
7009无菌药品的药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有明确规定。
1.检查相关的管理文件。
2.查保证间隔时间内完成灭菌或除菌过滤的设备生产能力,计算其能否保证在限定的时间内完成。
7010(新增)无菌药品生产用物料、容器、设备或其他物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。
查管理规定及现场查看
7009每一生产操作间或生产用设备、容器是否有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志。
1.检查相关的管理文件。
2.查物料、中间体容器、主要生产设备是否有适当标志标明被加工产品或物料的名称及其含量或效价、批号。
7011非无菌药品的液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。
1.检查相关的管理文件。
2.查生产记录,看规程的实际执行情况。
*7012非无菌药品的软膏剂、眼膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定贮存期和
贮存条件。
1.相关管理文件。
2.检查储存期、储存条件。
3.检查保证其储存期的设备、设施条件。
7013生产中的中间产品应规定贮存期和贮存条件
查看管理规定和现场查看
7014原料药生产使用敞口设备或打开设备操作时,应有避免污染措施。
相应的管理文件和现场检查。
7015(新增)药品生产过程中,不合格的中间产品,应明确标示并不得流入下道工序;因特殊原因需处理使用时,应按规定的书面程序处理并有记录。
查看管理文件及记录
7016(新增)药品生产过程中,物料、中间产品在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施。
查看管理文件及现场查看物料标识及存放
*7017应建立原料药生产发酵用菌种保管、使用、贮存、复壮、筛选等管理制度,并有记录。
查看管理制度及记录
*7101应根据产品工艺规程选用工艺用水,工艺用水应符合质量标准。
1.查所选用的工艺用水的合理性。2.工艺用水应制订微生物或细菌内毒素限度标准。
7102(新增)工艺用水应根据验证结果,规定检验周期,定期检验,检验应有记录。。
1.水质控制的检验周期及检验项目。
2.检验记录。
3.取样及使用点的设置及监控结果。
4.验证?
7201产品应有批包装记录,批包装记录的内容应包括:待包装产品的名称、批号、规格;印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证;待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签

名;已包装产品的数量;前次包装操作的清场记录(副本)及本次包装清场记录(正本);本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名;生产操作负责人签名。
1.检查包装操作以下内容:
1.1药品名称、批号、待包装品数量、预计产量;
1.2包装日期和时间;
1.3各重要工序操作人员及包装作业负责人签名;
1.4包装机/包装线编号;
1.5关键检查(如批号、有效期、标签数)操作人及复核人签名;
1.6批包装记录中应附所用印刷包装材料的实样;
1.7包装前后的清场记录;
1.8印刷包装材料数额统计;
1.9报废印刷包装材料处理记录;
1.10废品数量、抽样量、实得产量数据;
1.11超出规定范围时进行调查处理的说明。
2.批包装记录是否纳入批生产记录。
7202药品零头包装应只限两个批号为一个合箱,包装箱外应标明合箱药品的批号,并建立合箱记录
1.查相关的管理文件。
2.查合箱情况的记录。
3.查包装上的批号及数量标识。
7203原料药生产中,对可以重复使用的包装容器,应根据书面程序清洗干净,并去除原有的标签。
容器被重新使用时,应当按照规定程序进行清洁,并去除以前所有的标签
7301每批药品的每一生产阶段完成后应由生产操作人员清场,填写清场记录。清场记录内容应包括:工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。清场记录应纳入批

生产记录。
1.查相关管理文件。
2.查清场的操作规程。
3.清场记录可作为批生产记录的内容,纳入批生产记录。
4.生产操作现场比较复杂时,可设清场合格证并由清场人员及复查人签名。
九、质量管理
【检查核心】
质量管理部门独立于生产管理部门,这是GMP的基本原则。质量管理包括取样、质量标准、检验、组织、文件、物料或产品审核批准放行等方面。物料或产品未经质量管理部门认定合格前不得发放

使用或投放市场。
【检查条款及方法】
7401药品生产企业的质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验,应受企业负责人直接领导,并能独立履行其职责。
1.组织机构和职责的审查。
2.除质量管理部门外,任何部门或个人均无权对物料或产品作出发放使用或投放市场的决定。
3.企业负责人有权委托其部属分管质量管理部门的日常工作,但一旦出现产品质量事故时,企业负责人仍负有法律责任。
4.药品生产的质量责任由参与生产和质量管理的所有部门和人员共同承担,质量管理部门及生产管理部门的主要职责参见0301条相关说明。
7402质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员,应有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。
1.质量管理部门应当有受其支配的实验室。
2.质量管理部门及实验室配置的设施、人员是否足以对起始原料、包装材料和药品进行取样、检查、检验并对洁净区环境进行检测。
*7501质量管理部门应制定和修订物料、中间产品和产品的内控标准和检验操作规程,应制定取样和留样制度。
1.质量管理部门职责中是否予以明确。
2.质量标准和测试方法应与国家批准的标准一致。
3.企业可制订物料(起始原料、溶剂、辅料、包装材料)、药品的内控标准。
4.质量标准、取样计划、测试程序、变更管理等文件,应由相关部门起草,并由质量管理部门审核、批准。
5.每批产品的留样是否保存至有效期后一年。
6.产品的留样是否以最终包装或模拟包装形式在标签注明的条件下保存。
7.物料或药品的留样量是否满足两次复检的全项检验量。
8.是否有取样和留样样品的管理规程。9.检查留样观察记录。
7502(新增)原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装,应保存在与产品标签说明相符的条件下,并按留样管理规定进行观察。
查管理程序及记录和现场检查
7503质量管理部门应制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基、实验动物等管理办法。
1.质量管理部门职责中是否予以明确。
2.相关的管理文件。
2.1药品生产应有合适的标准品(或对照品)。标准品(或对照品)的来源、储存、使用应有完整记录。
2.2从法定机构购入的标准品可直接使用;无法从法定机构获得标准品时,可自制工作对照品,工作对照品应按规定制备、鉴别、测试、批准、储存,并定期复验,保存相应的记录
2.3二级参考标准品在第一次使用前,应当与基本参考标准品进行比较,以确定其适用性。每批二级参考标准品应根据书面规程,定期确认其适用性。
2.4应按书面规程配制试液、标准溶液并贴有标签,标明使用期限。
2.5应有培养基配制,菌种保存,检定菌传代、发放等方面的规定。
2.6应有试剂、试液、滴定液配制、复核、管理和复标的书面规程。
7504生物制品生产企业应使用由国家药品检验机构统一制备、标化和分发的国家标准品,应根据国家标准品制备其工作标准品。
查看标准品的使用和存放。
*7505质量管理部门应有物料和中间产品使用、成品放行的决定权。
1.查质量管理部门职责。
2.不合格物料、中间产品不能在生产中使用。
3.查物料、中间产品、产品项目出现不合格时的处理规程及记录,看质量管理部门是否按要求履行其职责。
*7506生物制品生产用的主要原辅料(包括血液制品的原料血浆)应符合质量标准,并由质量管理部门检验合格签证发放。
*7507药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核。审核内容应包括:配料、称重过程中的复核情况;各生产工序检查记录;清场记录;中间产品质量检验结果;偏差处理;成品检验结果等。符合

要求并有审核人员签字后方可放行。
1.查质量管理部门职责。
2.质量现场监控点的设置、监控项目、方法、标准和频率,监控情况的确认及记录。
3.现场监控的操作规程。
4.批生产记录的审核及相关的管理文件。
5.审核项目及内容、审核结论、审核记录、审核人签字。
6.产品放行的批准签发,批准签发签字。
7.审核放行。
8.检查企业是否仍遵循只凭检验报告出厂的做法,即事实上,质量管理部门对生产过程及偏差审核、评估的职责形同虚设。
9.产品的质量审核、最终评估的内容应包括:生产条件;在线控制试验的结果;生产(包括包装)文件及记录;偏差调查处理回路;产品结果与质量标准的相符性;以及对产品最终包装的检查。
*7508质量管理部门应审核不合格品处理程序。
1.查质量管理部门职责中是否明确有不合格品处理的职责。
2.不符合设定质量标准或其他有关质量要求的药品是否作不合格品论处。
3.如回顾性检查结果说明可以将某种情况下的不合格药品返工时,返工后的药品是否完全符合质量标准和其他有关质量要求,需查历史数据。
4.查不合格品处理程序有关返工处理的规定,如什么情况允许返工,返工产品需做什么补充试验,返工是否有返工记录。
5.是否制订相关规程,阐明返工的先决条件、程序和特殊要求。
6.从市场退回的制剂经检验合格,不得给予新批号并更改原来的有效期。
7.当不得返工药品或回收产品只能作不合格品销毁时,查是否符合相关标准操作规程(SOP)要求。
8.药品最初无菌检查失败的样品不得以重新抽样复检的方法放行,应对无菌检查不合格原因开展深入调查,经评估后决定处理方法。
*7509质量管理部门应对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样,并按试验原始数据如实出具检验报告。
1.查质量管理部门职责。
2.相关的管理文件和操作规程。
3.检查质量检验原始记录,看记录是否规范,如含量测试应为双份;重要计算有第二人复核;数据异常或偏差时,有调查报告等。
4.检验是否按规定的方法和质量标准进行。
5.每批产品的留样应当保存到有效期后的一年,或该批产品分发后的三年,以保存时间长的日期为准。6.检验报告是否纳入批生产记录。
7510(新增)无菌药品成品的无菌检查应按灭菌柜次取样检验。
7511原料药生产用的物料因特殊原因需处理使用时,应有审批程序,并经企业质量管理负责人批准后发放使用
查相关偏差处理规程。因特殊原因需处理使用未经检验合格或某非关键项目不合格的物料时,应作偏差论处,须由质量管理部门认可,必要时报企业分管负责人批准;整个过程须有完整的偏差处理记录

,以便必要时进行追溯调查及本指南的7401条。
7513质量管理部门应按规定监测洁净室(区)的尘粒数和微生物数。
1.查质量管理部门职责。
2.查相关管理文件和操作规程。
3.是否规定监测时间、监测项目。
4.监控计划的执行情况。
5.监测结果及评价。
6.监测记录、档案。
7.测试结果不符合规定时的纠偏措施。
8.无菌药品如出现无菌环境不合格情况,对所生产批应有详细的调查处理记录。
7514质量管理部门应评价原料、中间产品及成品的质量稳定性,为确定物料贮存期、药品有效期提供数据。
1.质量控制部门是否在稳定性试验的基础上,按规定的贮存条件确定原料、中间产品及成品的有效期。
2.质量管理部门是否有稳定性试验计划并遵照执行,内容包括:
2.1对有关产品的完整描述。
2.2阐明含量/效价、纯度物理特征等检验项目的检测方法,以及证明这些检验能够反映药品稳定性的书面教材。
2.3稳定性试验的批次数量要求:应有三批产品的稳定性考察数据,以确定有效期;每年每品种至少留一批进行质量稳定性评估;正常生产的头三个销售批号通常应列入稳定性考察计划。
2.4每一种药品的稳定性试验计划。
2.5特定贮存条件的要求;如贮存条件可能会碰到高温、强光、高湿度或冷冻时,可另取样品在此类严苛的条件下进行考察,积累稳定性数据。
2.6足够的留样量的要求。
2.7试验数据的总结,包括对试验的评价和结论。
3.生产工艺、生产设备和包装材料发生重大变化时,质量管理部门是否经过试验确定产品的稳定性后,再决定是否允许产品上市。
7515(新增)质量管理部门应制定和执行偏差处理程序,所有偏差应有记录,重大偏差应具有调查报告。
查偏差处理程序及调查报告,偏差台帐。
7601质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估,并履行质量否决权。当变更供应商时,质量管理部门应履行审查批准变更程序。
1.检查企业供货商质量审计规程的内容、计划及相关记录
2.查质量管理部门及采购部门的质量审计是否包括主要原辅料、包装材料及标签。
3、供应商变更时,批准变更程序。
7602(新增)企业应根据工艺要求、物料的特性以及对供应商质量体系的审核情况,确定原料药生产用物料的质量控制项目

十、产品销售与回收
【检查核心】
药品销售必须列入管理系统,使销售记录具有可追溯性,必要时能追查并及时收回已售出的药品。药品退货、收回及处理均应遵循经批准的规程。
【检查条款及条件】
*7701每批药品均应有销售记录。根据销售记录应能追查每批药品的售出情况,必要时应能及时全部收回。销售记录内容应包括品名、每批药品均应有销售记录。根据销售记录应能追查每批药品的售出情

况,必要时应能及时全部收回。销售记录内容应包括品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。
1.查相关的管理文件。
2.查销售记录。
7801销售记录应保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品,其销售记录应保存三年。
查销售记录的保存期限。
7901药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序,并有记录。药品退货和收回记录内容应包括品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。
1.应建立一个系统,以便及时、可靠地召回怀疑有质量问题的产品。
2.查是否有退货处理规程,退回的药品应有醒目标志,并有安全可靠的措施与其他产品隔离。
3.按国家有关规定,判为假、劣药的药品不得退货。
4.查退货记录,并查退货质量判定依据(注意运输条件对原定有效期有何影响)。
5.抽查因质量原因退货的药品批号,查发生质量问题的原因及纠偏措施。
7902因质量原因退货或收回的药品制剂,应在质量管理部门监督下销毁,涉及其它批号时,应同时处理。
1.查监督销毁记录,看是否符合规定。2.涉及其他批号时的处理记录。

十一、不良反应与用户投诉
【检查核心】
应有用户投诉调查处理以及产品潜在质量问题查处的书面规程。应有速度、有效地从市场撤回质量问题或怀疑有质量问题产品的系统。应指定专门机构/人员,建立相关规程,负责药品质量的投诉和药品

不良反应的监察和报告。
【检查条款及方法】
8001企业应建立药品不良反应监测和报告制度,应指定专门机构或人员负责管理。
查相关的管理文件及执行情况。
8101对用户的药品质量投诉和药品不良反应应有详细记录并及时调查处理。对药品不良反应应及时向当地药品监督管理部门报告。
1.所有投诉,无论以口头的或书面的,都应根据书面规程进行记录和查处。
2.查相关的管理文件。
3.查药品质量投诉的处理程序。
4.查相关记录。
5.查调查处理记录。
6.是否建立档案。
7.查相关的管理文件。
8.查报告记录、档案。
8201 药品生产出现重大质量问题时,应及时向当地药品监督管理部门报告。
1.查相关管理文件及处理程序。
2.查重大质量问题的报告。
3.相邻批号的核查。
十二、自 检
【检查核心】
自检是检查、评估企业是否符合GMP的手段,也是提高GMP实施水平的重要方法。自检应定期进行,自检中发现的缺陷项应制订整改计划进行整改。
【检查条款及方法】
8301药品生产企业应定期组织自检。自检应按预定的程序,对执行规范要求的全部情况定期进行检查,对缺陷进行改正。
1.检查企业的自检规程,是否涵盖以下内容:
1.1人员;
1.2厂房和设施;
1.3厂房及设备的维护;
1.4起始原料、中间体、原料药的贮存;
1.5设备;
1.6生产及中间控制;
1.7质量控制;
1.8文件;
1.9清洁卫生;
1.10验证及再验证计划;
1.11仪器及仪表的校准;
1.12药品的撤回;
1.13投诉处理;
1.14标签管理;
1.15上次自检及整改的结果;
2.检查企业自检小组的组成及自检计划。
3.检查自检报告的内容是否包括自检目的、结果、偏差、整改措施。
4.自检完成后应形成整改计划,经批准的整改计划及时完成。
5.应对整改计划的设施情况进行跟踪检查。
6.当出现质量事故或样品抽检不合格时,可检查企业专项质量审计报告。
7.药厂自检至少每年一次,质量管理部门应对自检结果进行评估,并决定是否需要整改或再验证。
8401自检应有记录。自检完成后应形成自检报告,内容应包括自检的结果、评价的结论以及改进措施和建议。
1.查自检记录及自检报告,看结果评估,整改意见、建议。
2.查自检档案。

附录:
示例与参考
一、国内外洁净级别标准比较
1.标准比较
洁净级别标准是实施GMP的重要依据,在中国入世后,出于与国际接轨的需要,有必要对我国的洁净度标准和国外的标准做一比较。
国内外有关洁净室(区)环境分类标准比较
表1 中国GMP(1998年修订)

洁净级别 尘粒最大允许数/立方米 微生物最大允许数
≥0.5μm ≥5μm 浮游菌个/立方米 沉降菌个/皿
100级 3,500 0 5 1
10,000级 350,000 2,000 100 3
100,000级 3,500,000 20,000 500 10
300,000级 10,500,000 60,000 1,000 15

表2 世界卫生组织GMP(1992)

洁净级别 悬浮粒子最大允许数个/立方米 浮游菌程度
换气次数
0.5~5μm >5μm CFU/m3

A
3500
0
<1 垂直层流0.3米/秒
水平层流0.45米/秒
B 3500 0 ≤5 >20次/时
C 350,000 2000 ≤100 >20次/时
D 3,500,000 20,000 ≤500 >20次/时

表3 欧洲GMP(附录—无菌药品的生产,1997年1月生效)


空气悬浮粒子最大允许数个/平方米
浮游菌限度 沉降菌限度
(碟直径:90mm)
级别 静态(b) 动态 动态 动态
≥0.5μm ≥5μm ≥0.5μm ≥5μm CFU/m3 CFU/4小时
A(a) 3,500 0 3,500 0 <1 <1
B(a) 3,500 0 350,000 2,000 ≤5 ≤5
C(a) 350,000 2,000 3,500,000 20,000 ≤100 ≤100
D(a) 3,500,000 20,000 不作规定(c) 不作规定(c) ≤500 ≤500
• 35 •
注:(a)A级区单向均匀气流速度为(0.45�0.09)m/s(指导值),为了达到B、C、D级区的要求,空气换气次数根据房间的大小、室内的设备和操作人员数来决定。空调净化系统应当配有适当的过滤器

,如:A、B和C级区应采用高效(HEPA)过滤器。
(b)指南中“静态”粒子的最高允许值基本上与美国联邦标准209E和ISO的级别划分标准相对应,A、B级区相当于100级,M3.5,ISO5;C级相当于10,000级,M5.5,ISO7;D级相当于100,000级,M6.5,

ISO8。
(c)需根据生产作业的性质和特点;来确定该洁净区的要求和限度。
(d)文中对不同洁净区内的表面微生物限度(接触碟法)以及A、B洁区内操作人员手套表面微生物限度作了建议性规定,在此未予列出。
美国cGMP文件洁净室/区划分的标准,收载在USP25的通则<1116>中。在美国,洁净室及洁净控制室/区的设计建造须符合209E联邦标准。空气的洁净级别以悬浮粒子的绝对浓度来界定,该标准并不区分

粒子的活性或非活性属性。
一般说来,洁净室内的微粒数越少,空气中的微生物数越少,因此,生产企业及施工单位将209E作为标准,以设计建造具有适当功能的洁净室/区。
在制药工业,209E得便扎以大于及等于0.5μm粒子的限度为基础,见表4。
表4 空气悬浮粒子的洁净级别
级别名称 ≥0.5μm的粒子数
国际制 美国惯用 (/m3) (/ft3)
M1 — 10.0 0.283
M1.5 1 35.3 1.00
M2 — 100 2.8
M2.5 10 353 10.0
M3 — 1,000 28.3
M3.5 100 3,530 100
M4 — 10,000 283
M4.5 1,000 35,300 1,000
M5 — 100,000 2,830
M5.5 10,000 353,000 10,000
M6 — 1,000,000 28,300
M6.5 100,000 3,530,000 100,000
M7 — 10,000,000 283,000

制药工业相关的标准是M3.5及M3.5以下的级别,M1至M3适用于电子工业,列入表中仅供比较。在运行状态下,即动态条件下,只要气流方向、温度和湿度均无变化,根据验证的结果所制订各项规程进行

操作和管理,洁净室可处于良好的受控状态。
应当指出,制药工业虽然长期以来将209E作为洁净室/区设计、建设、验收、的标准。然而,悬浮粒子与微生物之间并不存在可量化的相关性,以致没有一个通用的计算公式可用于从粒子计数的结果推算

微生物数。微生物污染的状况必须单独测试。电子工业关注的重点是在非活性粒子数上,而制药业关注的重点是在微生物上。因此,在制药工业,除了209E中规定的微粒限度外,还需要增加制药业所必

须的微生物监控要求。表5是USP25对不同级别的微生物控制标准。
表5 USP25不同级别微生物控制标准

区域
洁净级别 浮游菌
(动态) 表面微生物
CFU/碟 手套
CFU/碟 衣服
CFU/碟
关键区 100级(M3.5) <3CFU/m3 3(包括地面) 3 5

控制区
10,000级(M5.5)
<20CFU/m3 5
10(地面) 10
20

控制区 100,000级(M6.5) <100CFU/m3 - - -
*接触碟面积在24~30cm2之间。如用擦拭法取样,擦拭面积应在24~30cm2。
2.单向流与换气次数
在上一节表3、4、5中,单向流的百级与乱流的百级背景(B级)显然是不同的,最大的差异是气流组织,这种差异是级别上的差异。单向流高效过滤器的送风速度和B级区非单向流的高效过滤器的送风速

度差异是不大的,但对产品(或容器)直接暴露区域的保护作用不同。乱流的百级将污染带至产品(或容器)的概率比较高,而单向流要低的多。
不少人对此认识不足,以为吊顶安装了高效过滤器,直接暴露的产品或容器(如已经过干热灭菌的瓶子)就受到单向流的保护,因此将保证单向流的帘膜取走。有的操作人员操作时,不注意将手避开产

品/容器暴露区的上方,结果造成污染。有的操作人员因设备故障钻进单向流保护帘膜内操作时,不作为偏差记录,也不采取必要的措施防止产品污染。这类问题,均应在GMP现场检查中注意观察,正确

引导。
对换气次数大家都比较了解,如计算一下单向流的换气次数,就会发现单向流对产品/容器保护作用与乱流百级确有级别上的差异。为了简化,设高效过滤器的面积为1平方米,从送风口到被保护面的距

离为2.5米,按送风速度0.45米/秒来计算,每小时的送风量为:
0.45米/秒�3600秒�1平方米=1620立方米
1620立方米�(1平方米�2.5米)=648次/小时
在空调净化系统测试时,换气次数在60次/小时左右时,很可能达到了乱流百级的指标,所以说,单向流的保护作用要高一个级别。在生产运行中,务必不要随意更改设计,取走单向流的帘膜。

二.微生物室主要功能间的设置
1.法规要求
国家药品监督管理局于2000年9月颁发的《药品检验所试验室质量管理规范(试行)》第十八条对微生物实验室提出如下要求:
“无菌检查、微生物限度检查与抗生素微生物检定的实验室,应严格分开。无菌检查、微生物限度检查实验室分无菌操作间和缓冲间。无菌操作间应具备相应的空调净化设施和环境,采用局部百级措施

时,其环境应符合万级洁净度要求。进入无菌操作间应有人流净化和物流净化的设施。无操作间应根据检验品种的需要,保持对邻室的相当正压或相当负

压,并定期检测洁净度。无菌操作间内禁放杂物,并应制定地面、门窗、墙壁、设施等的定期清洁、灭菌规程。
抗生素微生物检定实验室分为半无菌操作间和缓冲间。半无菌操作间设有紫外灯;操作台宜稳固,并保持水平。实验室内应光线明亮,并有控制温度、湿度的设备。实验室内应注意防止抗生素的交叉污

染。”
《中国药典》2000年版附录XIH中对无菌检查法的要求:
无菌检查在洁净度100级单向流空气区域内进行,其全过程应严格遵守无菌操作,防止微生物污染。单向流空气区与工作台面,必须进行洁净度验证。
《中国药典》2000年版附录XIJ中对微生物限度检查法的相关要求:
检查的全过程,均应遵守无菌操作,严防再污染。
但药典并没有规定微生物限度检查的背景级别,按此理解,在洁净管理区内设层流台也是应当可以的,当然企业为了结果安全、可靠,可以设定较高的标准。
可见,我国现行标准对无菌检查与微生物限度检查的环境要求时相同的,但药典并没有规定环境的背景级别。这点与国外的标准有所不同,先进工业国不要求将微生物限度检查在超无菌室进行,它们可

以和细菌内毒素检查在同一大实验室完成,当然需要层流工作台。国家药品监督管理局曾组织我国的GMP检查员在上海举办培训班,请美国FDA官员进行GMP培训,讲课结束时,FDA官员请大家提问,当时

有一名学员曾提到了一个有意思的
问题;“注射用水系统事实上是无菌的,但贮罐设在非洁净区,循环回水取样时,样品是否会污染并造成假阳性结果?”此外,如果水样是带菌的,是否须在无菌检查室内进行检查?当时FDA官

员是这样 回答的:“注射用水多种情况下微生物不应检出,说明系统运行稳定、可靠,然而,请您去看以下药典,贮罐及回路中的注射用水不是无菌的,因此,需要制订SOP规程,详细说明如何

取样,如取样瓶须灭菌,取水样前要对取水口消毒,取样时应先放掉一定量的注射用水,取样后立即将样品瓶塞好,菌检应在当天完成,否则应放入冷藏箱等。美国药典对注射用水的微生物控制指标是

10CFU/100ml,这已考虑了取样可能的污染因素。另外,无菌检查用的无菌操作室,不要用于微生物限度检查,以免带菌的样品产生污染,导致假阳性结果。”这就是说,无菌检查室是专用的,只用于无

菌操作(无菌检查或无菌取样),不宜用于一般带菌检品的卫生学检查。
如希望微生物室平面布置既符合我国药品GMP规范和药典的要求,又能与国际接轨,可参考图7的设计思想。图中,阳性对照、D值测定等可使用生物安全柜,微生物鉴别试验、细菌内毒素可在微生物实验

室完成,详见以下各节说明。


2.主要功能室的设置
微生物实验室应具有以下主要功能室:
(1)独立的无菌检查、无菌采样的无菌室或隔离系统;
(2)微生物限度检查实验室;
(3)毒菌种处理、使用及鉴别的局部百级控制室;
(4)独立的抗生素效价测试室;
(5)细菌内毒素实验室;
(6)真菌及细菌培养室;
(7)试液及培养基的配制室;
(8)灭菌室;
(9)试验器皿洗涤、烘干室;
(10)人员办公休息室;
(11)大型实验室还可设有实验用品、易耗品储藏室、培养基冷藏室等。
微生物室应按照各功能间的使用要求配置空气净化系统,提高试验操作环境的质量。现对主要功能室的要求分别进行阐述。
2.1无菌检查、微生物限度检查。
2.1.1无菌操作室
无菌检查的环境洁净度条件不应低于无菌生产操作区,以降低无菌检查出现假阳性的风险。如前所述,非最终灭菌产品直接暴露区系万级无菌区内的局部百级保护区,从此原则出发,不难理解

,先进工业国制药企业的无菌检查、无菌取样室在以紊流100级(B级)为背景的层流100级(A级)中操作,按我国目前的要求,则应在无菌万级背景下的局部层流内完成。用于无菌检查和微生物限度检

查的洁净操作室应配有属于“人流净化”的更衣室及属于“物流净化”的缓冲间或传递窗(柜),使进入洁净操作室的试验人员(人)和试验物品(物)分别经适当净化后进入试验操作间。
无菌检查室的监控应与无菌生产操作区一样。每批产品进行无菌检查时,均应有监控数据,如沉降菌、表面菌等。此外,还应定期对空气悬浮粒子进行测试。当无菌检查出现阳性结果时,无菌检查室的

环境测试结果将是判断试验结果是否有效的重要依据。
2.1.2隔离操作系统
此系统具备无菌操作室的全部功能。它既可对检品外部进行消毒,又能保持操作环境的百级无菌条件,有与它和外界环境是隔离的,因此,美国药典并不要求它安装在洁净区/室内,但应控制无关人员进

入隔离操作系统所处的房间;欧盟GMP则建议应将它放置于十万级区的环境中。
隔离操作系统基本的操作程序如下:
样品放入转移舱(进样舱)中后 用过氧乙酸(或其他适宜的灭菌剂,如过氧化氢)对表面进行灭菌 排尽灭菌剂余气 连通无菌操作舱 将实验室样品移入操作舱中 完成无菌检查 将样品从操

作舱中移入转移舱 关闭两舱之间的转移门并断开连接 从转移舱中取出试验样品 阳性对照及培养。
利用隔离系统进行无菌操作的安全性及可靠性好,除非系统发生泄漏,一般不可能出现假阳性结果。但此类设备价格昂贵,目前国内使用尚不普遍。
2.1.3微生物限度检查
按我国现行药典标准,微生物限度检查的全过程,均应遵守无菌操作,严防再污染。因此,微生物限度检查宜在以静态10,000级为背景的超净工作台内(层流100级)进行;像无菌实验室一样,限度检

查实验室也应配有相应的人流和物流缓冲间,并定期作环境检测,应注意,没有必要将微生物限度试验的样品放到无菌检查室中去做,以免影响无菌检查的结果。
2.2毒菌种处理和微生物鉴别的局部百级控制室
毒菌种处理包括的内容比较多,如毒菌种的传代、保藏、制备以及培养基促菌生长试验、阳性对照、微生物方法验证、消毒剂和防腐剂的效力测定和对环境中分离菌的鉴别等,这些试验过程中

都在处理活的微生物,处理不当会造成实验室环境污染,影响其他试验结果,因此,该室必须要和其他实验室严格分开;必要时,应按试验微生物性质的需要保持对领室的相对正压和负压;室内安装紫

外灯,环境洁净度应控制为10000级,以净化层流台作为局部百级区的控制措施,最好是使用生物安全柜(图9),所有的活毒菌种相关的活动都应在层流台和生物安全柜中进行。每次试验结束后要对层

流台或生物安全柜及整个实验室环境进行消毒,人员离开后,打开紫外灯消毒。所有与菌种相关的试验废弃物均应经过灭菌处理(在121℃下处理30分钟以上)后方可丢弃。
这类试验不应与无菌检查、微生物限度试验使用同一操作室,以避免引起污染。
与一般单向流净化工作台不同,生物安全柜有二大特点:一是它同一般单向流工作台一样,自上而下百级层流洁净空气(生物安全柜只有垂直单向流),不使检品受到污染;二是它操作面的四周设有许

多孔,工作面板底部设有抽风管,使检品和操作始终处在“百级的风井中”,在操作过程污染的空气经过滤部分排出,部分循环,检品中被检查的活菌不会污染安全柜外的环境,外部空气中的杂菌也不

会污染检品,此外,生物安全柜也同时保护了操作人员。
由于国内生物安全柜使用尚不普及,很多情况下需要用层流操作台,此时,应掌握一个原则,即做有活菌的试验时,使用垂直层流操纵台。
2.3抗生素微生物检定、活菌内毒素检查
按我国试行标准,抗生素微生物检定(俗称效价测定)及细菌内毒素检查可在半无菌操作室中进行。半无菌操作室如以我国GMP规范(1998年修订)中量化的指标来看,其洁净度一般为100,000级,室内

设有灭菌紫外灯,不需要局部百级保护。条件差一些的企业,可按洁净区管理的要求处理,而对操作环境不加监控。应当强调,抗生素微生物检定应当独立于其他微生物实验室,但细菌内毒素检查可以

不设独立的房间。
2.4培养室和其他功能间
培养室用于放置培养细菌和真菌的培养箱,也可用面积不大于5平方米的具有恒温装置的能密闭的小室代替培养箱,为防止培养过程中发生污染,该室应有洁净度控制,一般为100,000级区。
试液及培养基配制/灭菌室、试验器皿洗涤、烘干室、灭菌室、试验用品及易耗品储藏室等没有特殊要求的功能间,可为一般清洁环境,与生产车间外包装区环境相伤。
3.常见缺陷
微生物实验室由于其功能的特殊要求,在实验搂/区应能形成相对独立的小区,将必要的功能间按需要设置缓冲走廊,以致这些功能间与其他化学实验室、包装材料实验室等通过缓冲间相连,并由此造成

微生物试验区良好的总体环境条件。比较合理的做法是将无菌检查、微生物限度检查、实验室检定、阳性对照、抗生素效价测度等和其他相关的功能
室相对集中、总体参照洁净区要求管理,并将功能间建成封闭式、不直接与外界相通、不设置可开启的窗户。整个质量控制部门(QC)实验室有通用的更衣室,微生物室人员进入其相对独立的工作区,

至少应再次更鞋,必要时更衣;微生物试验区应有自己的洁具间。虽然一般微生物实验室不需要进行悬浮粒子及菌落数的监控,即总体上没有十万级或三十万级的要求,但以上按洁净区来管理的做法,

有助于微生物总体环境的保持,也是助于无菌操作室、层流工作台或生物安全柜外部环境的保持,确保试验结果准确、可靠。
不少生产企业长期以来在硬件建设上存在重生产、轻实验室的顷向,在微生物室的投资上卡得很紧,这是实验室布局不合理得重要原因之一。布局不合理得另一个原因是对药品GMP的认识存在局

限性。以无菌检查来说,如果无菌检查的条件不优于无菌操作区,或与之相当,那么,无菌检查的结果又怎么能作为衡量无菌产品是否无菌的依据呢?然而不少人不是这样考虑问题,他们认为药典及法

规上目前没有明确的规定无菌复检的先决条件,因此,一旦出现阳性结果,只往假阳性方面去考虑,复检结果合格,即认为问题已经查明。
微生物实验室最常见缺陷有以下几个方面:
(1)布局不合理,许多企业的微生物实验室和其他一般化学实验室、包装材料实验室直接相通,以致人员可互相走动,没有缓冲间及其他适当设施来保持微生物室的洁净要求,即总体环境与普

通实验室并无差异。
(2)无菌检查与微生物限度检查均按无菌操作区处理,因此,在布局上,它们至少共享更衣及人员缓冲间,从而加大了无菌检查室污染的风险。
(3)微生物实验室的环境监控计划不完善,例如,每个月只做一次沉降菌检查,从不监控表面菌(操纵台表面、样品表面、人员无菌工作服表面等),悬浮粒子的检查只在验证时做过,无菌检

查出现阳性结果时,查不到任何当天的监控数据。
(4)无菌室的高效过滤器、层流工作台的高效过滤器没有做过检漏试验,更说不上定期再验证。(5)无菌操作人员没有经过必要的培训和考核。
三、更衣、气锁及除尘
1.更衣室设置及人员的一般清洁程序
实施药品GMP认证制度后,许多制药企业对老厂房进行改造或新建药厂时,生产车间、更衣室的设置与布局均有较大的改变,如万级区不设卫生间,有的企业增设了相应的万级洗衣房,增设了洗手、吹干

、消毒设施,强化了人员的清洁程序,增设了缓冲间(气阀)等。
在厂房设计中,各个企业应根据自己的实际情况,设置更衣室,一些企业在进入主厂房(有的称制剂搂,通常包括生产车间、制水、空气净化系统及监控、维修车间等,且与库房相连)时,采用矮柜或

其他适当方式(图10、11),人员进入主厂房须更鞋,在进入各自操作区时,再按洁净要求分别更衣、鞋等;有的设总更衣室,进入一般工作区(如一般仓库、注射用水站、外包装区、收料区等)更鞋

及更衣可同时进行,进入级别要求高的区域时再设更衣室。
更衣室的设置及使用方式目前存在一些不足,如不按企业的实际情况设置,布局千篇一律,总面积占用偏大。有的片面理解GMP要求,设置了过多的传递窗,不仅增加了投资,而且在安装后实际

上不加使用,反给清洁带来了不利因素。有的企业更衣室所占建筑面积虽然大,但使用不当,没有达到应有的人净效果。本节将以示例方式简要介绍不同形式更衣室的设置和使用方式,以供参考。
图12系洁净区常见更衣室的设置方式。除洗衣房外,非无菌万级、十万级甚至三十万级的更衣室基本按同一模式设置。

图12洁净区常见更衣室的设置方式
如图12所示,进入非无菌万级洁净室/区以下常见的程序如下:
换鞋 脱外衣 洗手 穿洁净工作服 手消毒 气阀 进入非无菌洁净室/区
当进入无菌洁净室/区时,工作服须灭菌,因此通常采用以下人员净化程序:
换鞋 脱外衣 洗手 穿洁净工作服(灭菌) 手消毒 气阀 进入无菌洁净室/区
当无菌操作区人员数比较少时,有些企业借助使用信号灯等方式,采用无性更衣形式设置更衣室,以节约更衣室的面积。
2.卫生间位置及防污染措施
如上节所述,许多100,000级及300,000级的更衣室与非无菌万级设置方式相同。另一些则采用图13的设置方式,二者最大的区别在于后者设置卫生间级淋浴间。
图13中没有画出烘手器及手消毒器的示意图,它们分别处在洗手池自南向北的位置。现以图13为例进行讨论,为了达到人净的效果,人员进入主厂房即更鞋,但不更衣,其目的一是提高洁净度,二是防

止个人鞋子可能有鞋钉,会损坏油漆地面。进入十万级生产区的操作人员,按以下程序个做好人员卫生工作;

图13十万及三十万级有卫生设施的更衣室示例
脱下鞋子 穿公司发的袜子 脱去个人外衣 必要时去卫生间 洗手 手干燥 手消毒 穿洁净衣 进工艺走廊。
当午餐时,人员按相反程序出更衣室,去餐厅。
操作人员在下班前可淋浴。为了防止污染,卫生间及淋浴处设较强的直排风,而在穿洁净衣区有较大的送风。
另一措施是更衣室设闭门器,门会自动关闭,更衣室兼有气阀的功能。更现代化的手段是自动控制,实现连锁,更衣室的门无法同时打开。国外许多企业及国内一些合资或外资企业,采用这种形式的更

衣室,不仅能达到良好的人流净化效果,而且给操作人员带来了方便。
1.万级洗衣间
万级洗衣间通常设在二种场合,一是设在非最终灭菌产品辅助区(非无菌万级区)的更衣室旁,参见图14。无菌操作区用的工作服装入专用袋、灭菌后送无菌衣存放点。更好的方式是清洁、甩干后,装

入专用袋,和口罩、手套等一起,与无菌操作区的其他已清洁的灌装机部件、工器具、过滤器等一样,通过双扉6灭菌柜灭菌后,送入无菌操作区。
另一种场合是大容量注射剂的万级区更衣室旁。一些企业因工艺中不使用涤纶膜,万级工作服一般不需要灭菌,另一些使用涤纶膜的企业则采用灭菌或臭氧消毒方式,小型灭菌柜或臭氧消毒器就设在洗

衣间。
我国药品GMP认证检查条款5204有这样的说明:“100,000级以上区域的洁净工作服是否在洁净室(区)内洗涤、干燥、整理,必要时是否按要求灭菌。”按此条款理解,无菌操作区的工作服可在十万级

清洁,甚至三十万级区,经灭菌后,装在一个加盖的容器中,或装在加盖容器中灭菌,然后作为一个无菌物料经物料缓冲间送入无菌操作区。然而,这种做法存在污染的风险,应尽可能避免。更不要拿

现在的最低合格标准去设计和建造将来的新厂房。

图14 万级洗衣间示意图
无菌操作区工作服的灭菌程序,应予验证。检查中,应注意在十万级更衣室洗衣/消毒、传送过程中的污染风险,企业应当能拿出有说服力的数据,证明灭菌完全、传送过程安全,对无菌操作不构成

污染风险,尤其是洗衣房远离无菌操作区时,企业和检查人员都应当对污染的实际风险作出评估。参见第二节有关内容。
4.物料缓冲物料缓冲及人员衣室,需根据企业实际
情况设置,图15为大容量注射剂的中心配
料站(称量区)示意图。
从图15中可以看出,人员经一次更衣后,进入洁净管理区,再进入万级中心配料站时,更衣室设置就比较简单。由于操作人员比较少,因此使用无性更衣室,节约了更衣室的建筑面积。门设闭门器,能

自动关闭。
图15 万级物料缓冲间示意图

物料由仓库运来,物料缓冲区分成二部分,中间衣虚线表示,送料人员从南侧进,
通常将物料用小车推至北侧,但人员通常不跨过虚线。经万级更衣进入配料中心的操作
人员,从北侧进,将物料运入万级区,他们不跨过虚线,以此方式减少交叉。已开包/箱 尚没有用完的物料包装,暂存在此区,待下次配料使用,不再送回库区。


物料缓冲的门,其上部为玻璃,下部为金属,门二侧的人员,均可看到对方。因此不需要设自动化的连锁装置,只需书面管理规程,规定缓冲间的双门不得同时打开即可。
物料外包装清洁间,通常采用前室的形式(在图15中没有标出)。
药品GMP认证检查中,应注意,容易脱落纤维等的外包装物料,应脱去外包装后进入万级配料中心,在万级配料中心,也不得存放用瓦楞纸箱包装的物料。
5.更衣室设置、使用及人净程序常见的缺陷
5.1过多的传递窗


图16不合理原料药更衣室示例
图16中,B、D用于收集待清洁的脏衣,A、C用于发放已清洁的工作服。显然,这4个传递窗是可以省去的。另外,由于原料药每桶装25kg,采用传递柜的形式传送物料,将给操作人员带来诸多不便,采用

物料缓冲室的形式更好(图17)。
5.2服式不方便操作
举例来说,滴眼剂瓶子的清洁,虽然目前要求塑料瓶生产企业在100,000级条件下生产,但由于运输等原因,企业还需要设清洁工序,对瓶、盖内外进行清洁。人员在不生产粉尘的100,000级瓶子清洁

区操作,只需要穿一般洁净工作服(图18),没有必要穿无菌操作区用的防静电服,更没有必要对这一区域的工作服进行灭菌。那种形式上的强化洁净措施,并不能给瓶子的清洁带来质量上的回报。许

多十万级或三十万级区,如无特殊情况,一般均可穿这类工作服。
5.3不注意关门
如“更衣室设置及人员的一般清洁程序”中图12所示,人员进入洁净区须经4个彼此独立而相接的房间,然而在人净过程中,操作人员不注意关门,在更衣时,有时门的状态是四通八达,完全失去了气阀

的作用。检查人员在场时,也许不大会出现这类问题,检查人员一走,情况就不同了。解决办法一是强化人员培训,二是安装闭门器。
5.4防污染措施不力或不利于生产操作

万级更衣室不设卫生间,这是必要的。但操作人员需要使用卫生设施,有的企业整个制剂大楼不设卫生间,操作人员需要时,不得不更衣后去另一行政搂,这实际上带来了过大的更衣负荷,对

生产区环境及操作人员均不利。也有的在生产厂房设卫生间,但没安装必要的排风设施,结果在包装区、制水等处,能嗅到臭味,这种状况也应予纠正。
另一常见的问题是工作服过旧,工作鞋很长时间不洗,更鞋后没有差别。因此,在检查中,要注意检查工作服、工作鞋的清洗规程及执行情况,检查以下更衣柜中有些什么样的杂物。
在无菌操作区的消毒酒精应是除菌过滤的,这点容易被忽视,应注意检查有无书面规程,是否确有过滤设施进行除菌过滤。


图17 设计修改后的原料药更衣室示例
6.工艺除尘
部分空气循环回到生产操作区时,应有适当措施控制污染和交叉污染的风险,如设工艺除尘。有些企业因品种更新或设计疏忽,有的促回风管路作为工艺除尘的手段,或用普通的家用吸尘器替代工

艺除尘,前一种方式易造成过滤器过早失效,后一种方式易造成交叉污染。多品种、多粉尘作业区应采用直排风方式,并设粉尘捕尘装置(图19)。


图19工艺除尘系统示例
四、非最终灭菌无菌药品平面布置常见问题剖析
1.无菌万级的必要性
平面布置图将万级区分为二种,一种为万级无菌区,另一为万级非无菌区(俗称万级辅助区),这种区分是非常必要的。冻干粉针、无菌分装如没有这样的设置,产品的无菌特性就难以保证。

国际上一般认可的标准是,不可最终灭菌产品的生产,其产品直接暴露区域是百级背景下的百级局部保护。WHO GMP(1992)、欧盟及美国FDA均执行百级下的局部百级保护的标准(B中的A),况且,欧

美国家及世界卫生组织都要求动态测试。由于我国的制药工业水平原故,在我国《药品生产质量管理规范》1998年修订时,尚不可能要求国家内企业实施国际标准,这最终导致了万级无菌及万级非无菌

的设置。 虽然我们目前达不到国际标准的要求,但必须强调无菌操作的特殊防污染措施,而且必须有起码的硬件条件来保证,这是万级划分为非无菌万级及无菌万级的理由。不理解这一点,非

最终灭菌无菌药品生产的GMP就无从谈起。

图20 冻干剂生产平面布置示意图
2.无菌万级的防污染要求
非最终灭菌无菌药品的特殊要求,简单说来有如下几点:
(1)无菌操作区不设置水池及地漏。
(2)更衣室、物料缓冲间通常设连锁装置或报警装置,防止污染空气倒灌。
(3)关键操作间设压差表,规定压差范围,正常生产时,超过压差范围,气流方向发生变化即作偏差论处,须调查处理。
(4)如进入,必须穿无菌衣(防静电服灭菌)、无菌鞋、无菌手套及无菌口罩,严格遵循无菌区进入的书面规程。
(5)所用消毒酒精必须经除菌过滤。
(6)所用的清洁工具必须经清洁、消毒或灭菌,无菌操作区清洁结束后,应立即从无菌区取出。换言之,与其他低级别的洁具间不同,在无菌操作间/区只保留干燥、已灭菌的清洁工具和必要

的消毒剂,不允许保留湿的清洁用具。
(7)所用容器、工器具、过滤器均需灭菌或消毒。
(8)胶塞必须灭菌。
(9)小瓶或安瓿须经干热灭菌后进入无菌灌装间。(10)药液经除菌过滤后进入无菌操作间/区。
(11)如果轧盖设在万级,则铝盖应当灭菌。
• 46 •
(12)无菌室内用的小车必须消毒,如小车经物料缓冲推出该区域,经清洁后再进入该区时,应消毒或灭菌;如采用传送带形式,则分段设置的传送带,在非无菌操作一侧的传送带,需定期清洁、消毒

,在无菌
操作区内的部分更需定期消毒。
(13)除菌过滤用过滤器通常使用串连方式(2只过滤器串接),确保除菌过滤安全。
(14)无菌操作间的空气质量(动态指标),关键设备表面微生物污染情况,人员手、工作服的卫生状态须每批监控;监控情况要求纳入批档案,作为质量管理部门评估产品无菌状态的重要依据。
(15)每年须通过培养基灌装的方式对无菌操作区的洁净状态进行再验证。
对非最终灭菌注射剂生产的无菌操作区进行GMP检查时,以上各点,均不可忽略。
3.非最终灭菌无菌药品生产车间常见问题
在总体设计上,最大的问题是不区分万级无菌及万级非无菌,将二者混淆。造成这类问题的原因是对无菌操作的基本要求缺乏了解,即对我国《药品生产质量管理规范》及对WHO GMP(1992)等指南中非

最终灭菌无菌产品生产的基本要求缺乏了解。主要表现在以下方面:
(1)在无菌操作区设置水池及地漏;(2)在无菌操作区设置与普通万级相同的洁具间,有水池、有地漏;
(3)将药液配制设在万级无菌操作区,表面上提高了除菌过滤的级别,实际上给无菌操作区增加了污染的风险;
(4)有的企业配液在非无菌万级完成,配液完成后,将其(小型配液罐及药液)从非无菌万级通过物料缓冲移至无菌万级,进行除菌过滤,因配液罐外表面不便于消毒处理,其后果也是增加了无菌操作

区污染的风险;
(5)设双扉灭菌柜,但双扉灭菌柜二侧有通道相连,人员可以自由走动不经过更衣室或缓冲间;
(6)出于对药品GMP要求同样的误解,有的企业在万级设置了传递窗,但无菌操作室和非无菌操作室之间没有隔离,传递窗设置与图21中的湿热灭菌和干热灭菌柜一样,人员仍可从非无菌控制要求万级

走到传递窗的另一侧(无菌控制的万级),增加了无菌操作区污染的风险。
一些企业具备在线灭菌的条件,他们可采用图22所示的方式将配液罐、过滤器及接收罐同时灭菌,但在除菌过滤结束后,他们不做过滤器的完好性试验,虽然安装了二只除菌过滤器,但过滤器的完好性

试验仍是必检项目。

图21 不合理冻干剂生产平面布置示意图

另一些企业因产量比较小,可将A、B、C、D在非无菌万级清洁后,通过双扉灭菌柜进入无菌操作区(图23)。图中容器可以是大的三角瓶,也可以是其他形式的容器,如不锈钢接受罐。在灌装机前

,通常需要一只三角瓶,以使每瓶的装量比较稳定。可以使用无菌氮气体将药液由配液罐压往无菌万级区,为了降低污染的风险,氮气应除菌过滤。氮气的除菌过滤器从不检查其完好性,这是许多企业

存在的不足,应在认证检查中注意检查这类问题,并予以正确引导。
在无菌原料药生产厂,无菌操作区常见的另一类缺陷应予特别注意,这类缺陷简单说来,是在无菌药品暴露处的吊顶上装了高效过滤器,但没有帘膜,因此没有形成单向流,人员将产品转移时很容易造

成污染。另一种情况是用一般容器加盖的方法,将无菌药品装入已灭菌的容器,转移到无菌区的另一操作室作进一步加工,这种加盖的方式,犹如家用饭锅上加了一只锅盖,并不安全,以这种方式替代

局部百级保护的做法是不可取得。
4.地漏设置的误区
这次GMP认证检查条款修订时,对*1801条做了修改,条款中增加了100级的限度范围,修改后的条款为:洁净室(区)的水池、地漏是否对药品产生污染,无菌操作的100级洁净室(区)内是否设置

水池及地漏。这一重要修改来自我国实施GMP实践的总结。


图22 配制及接收系统在线灭菌设置示意图

图 23 过滤管路及接受容器非在线灭菌安装示意图
根据1992年修订的《药品生产质量管理规范》制订的原《药品GMP认证检查项目》1801条中规定:100级洁净车间和无菌灌装室不得设置水池及地漏。对此条款有过多误解。
其实此条款的参照标准是WHO GMP(1992)的17.21。17.21原文是“只要条件允许,就应避免设置水池及地漏,无菌操作区内应不设置水池及地漏在安装水池及地漏时,其设计、布局及维修应能降低

微生物污染的风险,如设置水封、排水管不与地漏相接,以防倒罐、易于清洁”无菌操作区,即是我们所说的非最终灭菌产品的直接暴露区,由于产品不能最终灭菌,地漏和水池带来的污染风险当然应

当避免。

清洁间常见的地漏形式如图24及25所示。

图24 设备清洁间的地漏示例

图25 设备清洁间地漏示例
图24地漏的特点是:它在不使用时,所谓的地漏被一个大的胶塞封住,无污染倒罐可言。需要排污水时,将手柄转过90度,往上移动,再转回90度,借助支架胶塞处于上方,地漏呈工作状态,此状态下

,仍有一个侧管式的水封防止倒罐。此类地漏适应于搂面建筑。
在GMP认证检查中,还有一些值得注意的问题,即是地漏的设计与建造不符合要求,
底质量的地漏屡见不鲜:盖碗过小、形不成水封;有的甚至盖碗不能开启,无法清洁、消毒;有的地漏高出地平面,地面清洁时,难以排水。地漏形同虚设是地漏设置的误区,应予纠正。
五、质量管理部门的质量职能
如果仔细检查产品放行程序,就会发现,一部分企业实施GMP还存在只凭最终成品检验报告出厂的做法,主要表现在:
检验报告由质检室直接发放,不经过质量管理部门审核,只要成品的检验项目合格,仓库凭最终成品检验报告发货,质量管理部门对生产过程中出现的各种偏差,或不做评估,或形式上做了评估,但没

有严格规定放行程序,以至有时会出现仓库发了货,质量管理部门的审核和放行记录还没有完成的情况。
产品出现因质量原因退货时,将样品进行复检,一旦复检合格,即准予再投资市场。质量管理部门不审查该批的批档案(批生产记录、包装记录、在线控制记录、半成品检验结果、偏差处理报告等

),从生产全过程去找出现问题的原因,由于抽样检查具有局限性,有些缺陷在复检时不能被发现,从而使缺陷产品再次投放市场。
复检结果不放入该批的批档案中,难以进行可追溯性调查。
药品GMP认证检查中应特别注意这类缺陷,并给予正确引导。

版权所有:河北省药品监测评价中心
地址:河北省石家庄市新石中路375号B座1240室 | 电话:0311-67909505
技术支持:河北华虹医药网络技术有限公司